微透析法研究鹽酸左氧氟沙星在大鼠胰腺的藥代動力學(xué).pdf

1、急性胰腺炎是臨床常見的急腹癥之一，具有起病急、病情重、變化快和并發(fā)癥多等特點(diǎn)。研究表明，約8％-10％的輕型急性胰腺炎和40％-70％的重癥急性胰腺炎易繼發(fā)胰腺感染，因胰腺感染致死病例占急性胰腺炎死亡病人的80％，胰腺感染依然是臨床治療的難題。血胰屏障阻礙抗菌藥物在胰腺的分布是影響藥物療效的重要因素。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，僅有環(huán)丙沙星、氟康唑、厄他培南和莫西沙星在胰腺的藥代動力學(xué)報道，有關(guān)抗菌藥物在胰腺的藥代動力學(xué)研究尚缺乏行之有效的研究方法及客觀

2、的藥動藥效學(xué)研究結(jié)果。
　　 1987年國際上提出抗塵素序貫療法的概念，指住院患者經(jīng)短期靜脈用藥病情穩(wěn)定后(通常在用藥后3-5d)，迅速轉(zhuǎn)換為口服抗菌藥物治療，可在不影響患者療效的基礎(chǔ)上，降低醫(yī)療費(fèi)用，并可減少與長期靜脈輸液有關(guān)的靜脈炎、肺栓塞等并發(fā)癥，目前該療法臨床選擇較多的藥物是氟喹諾酮類。國內(nèi)外主要用于社區(qū)獲得性肺炎、泌尿系統(tǒng)感染、骨髓炎、盆腔炎、皮膚和軟組織感染的治療，尚未見有關(guān)胰腺抗感染序貫療法的報道。
　　

3、一、目的：
　　 通過靜脈、口服給藥，采用微透析技術(shù)聯(lián)合反相高效液相色譜(HPLC)同步測定鹽酸左氧氟沙星在大鼠胰腺和血液中規(guī)定時間點(diǎn)的游離藥物濃度，觀察不同給藥方式下鹽酸左氧氟沙星在大鼠胰腺和血液的藥代動力學(xué)變化特點(diǎn)，初步探討序貫療法在胰腺抗感染治療中的可行性，為抗感染治療提供依據(jù)。
　　 二、材料和方法：
　　 雄性SD大鼠12只，SPF級，體重220g-250g，隨機(jī)分為2組，實驗前18小時禁食不禁水。分別

4、經(jīng)尾靜脈和胃管口服給藥，采用微透析技術(shù)對大鼠胰腺組織和血液進(jìn)行同步取樣，聯(lián)合反相高效液相色譜技術(shù)實時檢測胰腺組織和血液中鹽酸左氧氟沙星的濃度變化，所得藥物濃度數(shù)據(jù)用WinNonlin軟件處理。
　　 三、結(jié)果：
　　 1、靜脈給藥組：大鼠血液中的游離左氧氟沙星濃度在10min時最高，達(dá)到65.23±12.99ug/ml，胰腺組織在20min時到達(dá)峰濃度30.56±7.89ug/ml，然后持續(xù)下降；20min時胰腺組織的藥

5、物濃度開始高于血清，并持續(xù)至給藥后100min，然后下降，至觀察點(diǎn)結(jié)束，兩者濃度始終保持接近。血胰屏障通透率(PR)為0.92±0.17(mean±SD)，血液、胰腺的藥時曲線下面積AUC0-inf分別為2914.38±205.73 min*ug/ml和2465.11±258.56min*ug/ml。
　　 2、口服給藥組：大鼠血液中的游離左氧氟沙星濃度峰值為16.17±1.58ug/ml，達(dá)峰時間為31.67±1.67min，

6、胰腺組織在33.33±2.11min時到達(dá)峰濃度15.33±1.19ug/ml，然后持續(xù)下降。血胰屏障通透率(PR)為0.88±0.09(mean±SD)。血液、胰腺的藥時曲線下面積AUC0-inf分別為2627.06±227.24 min*ug/ml和2283.64±87.12min*ug/ml。
　　 四、結(jié)論：
　　 微透析采樣技術(shù)具有良好的時間和空間分辨性，聯(lián)合反相高效液相色譜檢測方法可以準(zhǔn)確客觀地反映藥物在胰腺

7、組織和血液中的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，是進(jìn)行藥動學(xué)研究的良好工具。實驗證明，不同給藥方式下鹽酸左氧氟沙星均具有較高的胰腺組織藥物濃度，靜脈給藥和口服給藥時AUC0-inf無顯著差異，但藥物平均駐留時間(MRT)、峰濃度(Cmax)和達(dá)峰時間(tmax)存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)合PK/PD模型，鹽酸左氧氟沙星治療肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)、卡他莫拉菌和肺炎克雷伯菌(ESBL陰性)感染時，靜脈療法和口服療法均可獲得高度抗