納米雄黃的制備及其藥代動力學(xué)研究.pdf

1、目的：研究納米雄黃的制備方法，優(yōu)化制備工藝參數(shù)，得到納米級雄黃粉體；研究納米雄黃中砷在小鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)行為，并比較納米雄黃與傳統(tǒng)水飛雄黃中砷在小鼠體內(nèi)的藥動學(xué)差異，為新藥的研發(fā)及臨床用藥提供一定的實驗基礎(chǔ)。 方法： (1)利用溫度可控惰性氣氛高能球磨機的機械粉碎作用，制備納米雄黃；對球料比、球磨時間、球磨轉(zhuǎn)速、球磨介質(zhì)去離子水量、球磨溫度等五個球磨參數(shù)，在不考慮交互作用條件下，進行四個水平的正交試驗設(shè)計，采用L16(45)正

2、交表，進行16次實驗，并重復(fù)2次；對樣品粒度分布的測定和表觀形貌的觀察分別采用激光光散射法和掃描電鏡、原子力顯微鏡法進行研究，結(jié)果以小于100 nm的雄黃顆粒所含百分含量為評價指標(biāo)進行分析，從而得出制備納米雄黃的最佳生產(chǎn)工藝條件。(2)藥動學(xué)研究以140只小鼠為研究對象，隨機分為兩組，每組70只，服藥前禁食12h，兩組分別單次灌胃2.062 mg/mL的納米雄黃和水飛雄黃混懸液0.5 mL，于服藥后0、0.25、0.5、0.75、1、1

3、.5、2、3、4、5、6、8、10、和12 h摘眼球采血，全血經(jīng)消化處理后，用ICP-MS測得As元素濃度，血藥濃度-時間數(shù)據(jù)用3P97軟件處理，擬合其藥動學(xué)模型，計算主要藥動學(xué)參數(shù)。(3)統(tǒng)計方法以SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，所有計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示，P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)果： (1)經(jīng)過正交設(shè)計實驗篩選，得出制備納米雄黃的最佳工藝參數(shù)為球料比16：1、球磨溫度-20℃、

4、球磨時間12h、球磨轉(zhuǎn)速38 Hz、球磨介質(zhì)去離子水量各水平間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，根據(jù)經(jīng)驗取50mL，上述因素中球料比的影響最大，然后依次為球磨溫度，球磨時間和球磨轉(zhuǎn)速。雄黃在上述最佳制各工藝條件下進行球磨后，所得樣品經(jīng)過N4 Plus粒度分布分析，證實所得粉末中粒徑小于100 nm的顆?？蛇_(dá)90％以上；粉末經(jīng)掃描電鏡、原子力顯微鏡的觀察分析可見，較大的雄黃顆粒是由精細(xì)結(jié)構(gòu)為30nm以下的微小晶粒和其周圍的非晶體聚集而成。(2)小鼠灌胃

5、給納米雄黃和傳統(tǒng)水飛雄黃1.031mg/只后，砷的藥代動力學(xué)行為均符合開放性血管外給藥一室模型一級速率過程，主要藥動學(xué)參數(shù)納米雄黃組和傳統(tǒng)水飛雄黃組Tmax分別為0.8083±0.1185 h、1.3300±0.3467h，Cmax分別為0.6230±0.1928mg/L、0.1833±0.0512 mg/L，AUC0→∞分別為2.4238±0.6542(mg/L)h、1.5601±0.3349(mg/L)h，CL/F分別為0.4254

6、±0.0912L/(kg·h)、0.6609±0.1233L/Ckg·h)，Vd/F分別為75.8299±9.1087 L/kg、264.3590±46.5237 L/kg。納米雄黃組與傳統(tǒng)雄黃組Ka之比為3.6：1，T1/2Ka之比為1：5.5；Ke之比為1：3,T1/2Ke之比為1.5：1。(3)納米雄黃組與傳統(tǒng)水飛雄黃組中砷的藥代動力學(xué)參數(shù)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析均有顯著差異(P<0.05)。納米雄黃中砷達(dá)峰時間早、峰濃度高、AUC大，均優(yōu)于

7、傳統(tǒng)水飛雄黃組，前者砷的消除半衰期較長，吸收速率常數(shù)較大。 結(jié)論： (1)利用高能球磨機的機械粉碎作用，通過調(diào)整球料比、球磨溫度、球磨時間、球磨轉(zhuǎn)速、球磨介質(zhì)去離子水量等工藝參數(shù)，可以制得粒徑小于100 nm的雄黃顆粒達(dá)90％以上。(2)納米雄黃組與傳統(tǒng)水飛雄黃組中砷在小鼠體內(nèi)的藥動學(xué)行為均符合開放性血管外給藥一室模型一級速率過程。(3)納米雄黃組在達(dá)峰時間、峰濃度、AUC等方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)雄黃組。(4)納米雄黃組與傳統(tǒng)水飛雄黃