納米雄黃的制備及其藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、目的：研究納米雄黃的制備方法，優(yōu)化制備工藝參數(shù)，得到納米級(jí)雄黃粉體；研究納米雄黃中砷在小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為，并比較納米雄黃與傳統(tǒng)水飛雄黃中砷在小鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)差異，為新藥的研發(fā)及臨床用藥提供一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。 方法： (1)利用溫度可控惰性氣氛高能球磨機(jī)的機(jī)械粉碎作用，制備納米雄黃；對(duì)球料比、球磨時(shí)間、球磨轉(zhuǎn)速、球磨介質(zhì)去離子水量、球磨溫度等五個(gè)球磨參數(shù)，在不考慮交互作用條件下，進(jìn)行四個(gè)水平的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，采用L16(45)正

2、交表，進(jìn)行16次實(shí)驗(yàn)，并重復(fù)2次；對(duì)樣品粒度分布的測(cè)定和表觀形貌的觀察分別采用激光光散射法和掃描電鏡、原子力顯微鏡法進(jìn)行研究，結(jié)果以小于100 nm的雄黃顆粒所含百分含量為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行分析，從而得出制備納米雄黃的最佳生產(chǎn)工藝條件。(2)藥動(dòng)學(xué)研究以140只小鼠為研究對(duì)象，隨機(jī)分為兩組，每組70只，服藥前禁食12h，兩組分別單次灌胃2.062 mg/mL的納米雄黃和水飛雄黃混懸液0.5 mL，于服藥后0、0.25、0.5、0.75、1、1

3、.5、2、3、4、5、6、8、10、和12 h摘眼球采血，全血經(jīng)消化處理后，用ICP-MS測(cè)得As元素濃度，血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)用3P97軟件處理，擬合其藥動(dòng)學(xué)模型，計(jì)算主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。(3)統(tǒng)計(jì)方法以SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，所有計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示，P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果： (1)經(jīng)過(guò)正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)篩選，得出制備納米雄黃的最佳工藝參數(shù)為球料比16：1、球磨溫度-20℃、

4、球磨時(shí)間12h、球磨轉(zhuǎn)速38 Hz、球磨介質(zhì)去離子水量各水平間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)取50mL，上述因素中球料比的影響最大，然后依次為球磨溫度，球磨時(shí)間和球磨轉(zhuǎn)速。雄黃在上述最佳制各工藝條件下進(jìn)行球磨后，所得樣品經(jīng)過(guò)N4 Plus粒度分布分析，證實(shí)所得粉末中粒徑小于100 nm的顆?？蛇_(dá)90％以上；粉末經(jīng)掃描電鏡、原子力顯微鏡的觀察分析可見(jiàn)，較大的雄黃顆粒是由精細(xì)結(jié)構(gòu)為30nm以下的微小晶粒和其周?chē)姆蔷w聚集而成。(2)小鼠灌胃

5、給納米雄黃和傳統(tǒng)水飛雄黃1.031mg/只后，砷的藥代動(dòng)力學(xué)行為均符合開(kāi)放性血管外給藥一室模型一級(jí)速率過(guò)程，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)納米雄黃組和傳統(tǒng)水飛雄黃組Tmax分別為0.8083±0.1185 h、1.3300±0.3467h，Cmax分別為0.6230±0.1928mg/L、0.1833±0.0512 mg/L，AUC0→∞分別為2.4238±0.6542(mg/L)h、1.5601±0.3349(mg/L)h，CL/F分別為0.4254

6、±0.0912L/(kg·h)、0.6609±0.1233L/Ckg·h)，Vd/F分別為75.8299±9.1087 L/kg、264.3590±46.5237 L/kg。納米雄黃組與傳統(tǒng)雄黃組Ka之比為3.6：1，T1/2Ka之比為1：5.5；Ke之比為1：3,T1/2Ke之比為1.5：1。(3)納米雄黃組與傳統(tǒng)水飛雄黃組中砷的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均有顯著差異(P<0.05)。納米雄黃中砷達(dá)峰時(shí)間早、峰濃度高、AUC大，均優(yōu)于

7、傳統(tǒng)水飛雄黃組，前者砷的消除半衰期較長(zhǎng)，吸收速率常數(shù)較大。 結(jié)論： (1)利用高能球磨機(jī)的機(jī)械粉碎作用，通過(guò)調(diào)整球料比、球磨溫度、球磨時(shí)間、球磨轉(zhuǎn)速、球磨介質(zhì)去離子水量等工藝參數(shù)，可以制得粒徑小于100 nm的雄黃顆粒達(dá)90％以上。(2)納米雄黃組與傳統(tǒng)水飛雄黃組中砷在小鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為均符合開(kāi)放性血管外給藥一室模型一級(jí)速率過(guò)程。(3)納米雄黃組在達(dá)峰時(shí)間、峰濃度、AUC等方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)雄黃組。(4)納米雄黃組與傳統(tǒng)水飛雄黃