順鉑在非小細胞肺癌患者中的時辰藥代動力學與群體藥代動力學研究.pdf

1、目的:本研究通過在非小細胞肺癌患者中探索順鉑不同時間給藥藥代動力學參數(shù)與安全性的差異,以及對游離順鉑的群體藥代動力學模型建立的研究,旨在為順鉑制定個體化治療方案提供依據(jù)。
　　方法:人血漿中總鉑(total platinum,TP)濃度與游離鉑(unbound platinum,UP)濃度的測定:運用原子吸收光譜法(atomic absorption spectrographic,AAS)測定,預(yù)處理方法分別采用去離子水(含1％T

2、riton X-100)稀釋直接進樣和冰乙醇沉淀法。加熱程序:60~80℃干燥25S,80~120℃干燥30S,1,350℃高溫熱解30S,2,700℃原子化5S。分析條件:燈電流12.5mA,波長265.9nm,光柵0.4nm,載氣(氬氣)流量200mL·min-1, Zeeman背景校正。
　　非小細胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)患者時辰藥動學研究:符合入組標準的患者均簽署知情

3、同意書。試驗方案:根據(jù)患者的病例類型和身體狀況選擇DC或GC方案化療。①DC方案:多西他賽75mg·m-2,靜脈輸注,第1天;順鉑20mg·m-2,第1~4天。②GC方案:吉西他濱1000mg·m-2,靜脈輸注,第1、8天;順鉑20mg·m-2,靜脈輸注,第1~4天。根據(jù)最小化隨機法將41例入組患者分為對照組(n=21),時辰組(n=20),時辰組于18∶00開始靜脈輸注順鉑,對照組于6∶00開始靜脈輸注順鉑,靜脈輸注時間均控制在30m

4、in左右。21d為1個周期,2個周期后評價療效?；颊哂诘?個周期,最后一次靜脈輸注前及輸注后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,8,12,24,36,48,60,72小時時間段內(nèi)取血,待測。同時,收集患者的生理和實驗室檢查資料,與藥代參數(shù)進行相關(guān)性考察。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗,兩組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗,兩組患者治療前后差異采用方差分析,檢驗水平均定為0.05。相關(guān)性考察,對于連續(xù)變量采用Spearman’s相關(guān)性

5、考察,分類變量則采用Mann-Whitney檢驗考察,檢驗水平定為0.05,統(tǒng)計學計算采用SPSS軟件包。藥代動力學參數(shù)的計算應(yīng)用Winnonlin軟件采用非房室模型法(Noncompartmental,NCA)。
　　中國人群非小細胞肺癌患者UP的群體藥動學模型(Population pharmacokinetics,PPK)研究。共收集41名患者318例次的血藥濃度,及相應(yīng)的化療方案、給藥時間、生理和實驗室檢驗數(shù)據(jù)。采用非線性

6、混合效應(yīng)模型(nonlinear mixed-effect model, NONMEM)建立UP的PPK模型,考察多因素對PK參數(shù)的影響。模型的驗證采用內(nèi)部驗證法。
　　結(jié)果:TP與UP濃度分別在0.15~3mg·L-1,0.015~1.8mg·L-1范圍內(nèi)呈現(xiàn)良好的定量回歸關(guān)系。TP、UP的日內(nèi)、日間變異均小于15％,回收率在85~115％范圍內(nèi),穩(wěn)定性符合要求。
　　NSCLC患者中,時辰組與對照組TP藥代參數(shù):Cmax

7、分別為2.249±0.418,2.309±0.261mg·L-1,P>0.05;CL分別為0.270±0.165,0.130±0.055 L·h-1, P<0.05;AUC0-24分別為34.35±5.0,37.66±1.66mg·L-1·h-1, P<0.05。UP藥代參數(shù)Cmax分別為0.949±0.125,1.221±0.299mg·L-1,P<0.05;CL分別為34.74±8.18,24.49±6.70L·h-1, P<0.0

8、5;AUC0-24分別為0.967±0.116,1.387±0.338mg·L-1·h-1, P<0.05。藥物治療前后腎功能指標BUN值,治療后6.6±1.9,7.8±3.1mmol·L-1,P>0.05;兩組患者治療前后BUN差值1.44±1.27,3.36±1.44mmol·L-1,P<0.05。治療后BUN值與UP的Cmax存在指數(shù)相關(guān)性,BUN=(Cmax)1.923+4.545。
　　UP在NSCLC患者中代謝符合二房

9、室模型,Bootstrap模型驗證結(jié)果表明模型穩(wěn)定且具有一定代表性。UP清除率的PPK公式為:CL=25.4·(BAS/1.63)0.53·1.22GROUP,其群體典型值,CL為25.4(14.0％)L·h-1,V1為20.5(27.1％)L,Q為9.82(28.1)L·h-1, V2為6.77(25.4％)L。
　　結(jié)論:⑴CDDP給藥后,其體內(nèi)代謝存在顯著的時辰差異,這種改變可能是導致藥物治療后產(chǎn)生毒副作用差異的因素之一。⑵