利伐沙班在我國血栓高風險患者中群體藥代動力學及藥效動力學研究.pdf

1、血栓栓塞性疾病包括動脈血栓栓塞性疾病和靜脈血栓栓塞性疾病，具有很高的發(fā)病率和死亡率?？鼓幬飶V泛用于這類疾病的治療與預防。臨床上常用的傳統(tǒng)抗凝藥物包括華法林和低分子肝素，二者在長期應用中存在不可忽視的缺陷。利伐沙班，作為新型口服抗凝藥代表，具有可預測藥代動力學(PK)及藥效動力學(PD)特征、與食物及其他藥物相互作用小等特點，因此具有很好的臨床應用前景。目前該藥物已經(jīng)完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的臨床研究，并在中國、美國及歐盟等多個國家和地區(qū)批準

2、應用于髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞性疾病(VTE)的預防、VTE的治療以及非瓣膜性房顫患者的腦卒中及非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞癥的預防。然而，在上述不同類型疾病中，利伐沙班推薦給藥劑量和用藥療程各不相同，在我國臨床實踐中，對于不同類型的血栓性疾病患者，是否需要調(diào)整給藥方案尚不明確。本研究將從群體藥代動力學及藥效動力學角度進行探究我國關節(jié)置換術后患者及靜脈血栓患者PK/PD特征，為優(yōu)化個體給藥方案提供依據(jù)。全文共分為三個部分。
　　在

3、第一部分中，建立了利伐沙班的超高效液相色譜-質譜聯(lián)用法的定量分析方法，本文從特異性、線性、靈敏度、準確度、穩(wěn)定性、精密度、回收率及不同抗凝劑對檢測方法的影響等方面進行了考核。結果顯示，該方法準確、靈敏、快速，可以用于本研究中利伐沙班在人體的藥代動力學研究中的生物樣品分析的測定。
　　在第二部分中，收集臨床中應用利伐沙班的患者人群，統(tǒng)計其基線指標及服藥過程中各項生理病理指標變化，描述性統(tǒng)計結果顯示，利伐沙班在我國患者人群與健康人的P

4、K/PD特征不完全一致，考慮可能由于我國健康人群與關節(jié)置換術后患者人群在各項生理及病理指標中存在差異所致。因此，需要進一步定量考察臨床收集的各項生理及病理指標對利伐沙班在患者人群中的PK/PD特征的影響情況。
　　在第三部分中，采用非線性混合效應模型方法分析來源于我國兩個Ⅰ臨床試驗健康人應用利伐沙班的PK/PD數(shù)據(jù)及本次研究收集關節(jié)置換術后患者相關數(shù)據(jù)，建立了我國血栓高風險患者群體藥代動力學模型(PPK)及群體藥代動力學/藥效動力

5、學（PPK/PD）鏈式模型。PPK模型采用二室模型作為結構模型，協(xié)變量分析顯示肌酐清除率(CLcr)對清除率(CL)影響顯著。在PPK/PD鏈式模型中發(fā)現(xiàn)健康人與患者的凝血酶原時間延長有顯著性差異，該差異與患者的疾病狀態(tài)密切相關。通過上述群體模型對利伐沙班在中國關節(jié)置換術后患者中的藥物代謝動力學及藥效動力學特征及其影響因素有了一定了解。
　　本研究表明，利伐沙班具有可預測藥代動力學及藥效動力學指標，通過建立群體模型可以定量評估利伐