匹伐他汀鈣片人體藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、目的：依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）《藥品注冊(cè)管理辦法》中界定的化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)，匹伐他汀屬于國(guó)家級(jí)化學(xué)藥品第3.1類(lèi)新藥，在國(guó)外已經(jīng)上市銷(xiāo)售，但未在我國(guó)上市銷(xiāo)售的藥品。本試驗(yàn)藥物于2006年獲得臨床研究批件，2009年于我院開(kāi)展臨床試驗(yàn)。本試驗(yàn)?zāi)康氖强疾焖拇ㄙ愖克帢I(yè)股份有限公司研制的匹伐他汀鈣片在中國(guó)健康人體的藥動(dòng)學(xué)特征，探討藥物在健康人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律，為匹伐他汀鈣片的臨床給藥方案的制定及劑量的確定提供確切

2、的試驗(yàn)依據(jù)，為該藥的新藥報(bào)批提供臨床研究資料。
　　方法：?jiǎn)未谓o藥：分為低、中、高3個(gè)劑量組，將20名健康受試者隨機(jī)平行分為2組，每組健康受試者各10名（男女各半），I組先單次服用低劑量1mg（1片），間隔1周后再單次服用高劑量4mg（4片）；Ⅱ組服用中劑量2mg（2片），口服藥物前抽取空白血樣4mL，用250mL的溫開(kāi)水送服，服藥后2小時(shí)內(nèi)不飲水，4小時(shí)后進(jìn)食，統(tǒng)一食物(供應(yīng)時(shí)間12:30)，在服藥后0.25，0.5，0.75，

3、1，1.5，2，3，4，6，8，12，24，36和48h分別由前臂靜脈取血4mL（確保整個(gè)采樣期時(shí)間至少3-5個(gè)半衰期或采樣需持續(xù)到血藥濃度為峰值濃度的1/10-1/20以后），置肝素抗凝的試管中，離心分離出血漿置試管中，于-80℃保存。
　　多次給藥：口服中劑量藥物的Ⅱ組受試者在單劑量試驗(yàn)結(jié)束后，繼續(xù)進(jìn)行多次給藥試驗(yàn)，連續(xù)7天，于每日晨8點(diǎn)空腹口服匹伐他汀鈣片2mg（2片），用250mL溫開(kāi)水送服。并在連續(xù)給藥的第4-7天早上8

4、：00服藥前采血，第7天，健康受試者于早上8：00取血后空腹服藥，用250mL的溫開(kāi)水送服，服藥后2小時(shí)內(nèi)不飲水，4小時(shí)后進(jìn)食，統(tǒng)一食物(供應(yīng)時(shí)間12:30)，于服藥后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24，36和48h采血4mL,置肝素抗凝試管中，離心分離出血漿置試管中，于-80℃保存待測(cè)。匹伐他汀血藥濃度采用LC-MS/MS法測(cè)定。
　　結(jié)果：?jiǎn)未谓o藥研究：健康受試者分別單次口服1，2，4mg三

5、個(gè)不同劑量的匹伐他汀鈣片，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為：T1/2為11.29±4.28h，13.52±5.65h，11.87±2.87h；Tmax為0.78±0.32h，0.75±0.17h，0.93±0.31h；Cmax為15.80±7.34ng/mL，36.54±6.29ng/mL，61.32±15.09ng/mL；AUC(0-48)為36.46±21.86ng·h/mL，107.90±28.55ng·h/mL，187.76±62.62n

6、g·h/mL；AUC(0-∞)為40.91±23.20ng·h/mL，112.97±29.08ng·h/mL，197.55±68.51ng·h/mL。低、中、高三種劑量匹伐他汀的消除半衰期相近，約為12h；AUC(0-48)、Cmax與劑量成正相關(guān)關(guān)系，表明匹伐他汀鈣片1-4mg單次給藥在中國(guó)健康人體內(nèi)的呈線(xiàn)性代謝特征。
　　多次給藥研究：健康受試者多次口服匹伐他汀2mg的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為：T1/2為13.07±2.16h，T

7、max為0.68±0.12h，Cmax為33.88±6.91ng/mL，AUCss為68.21±20.82ng·h/mL，AUC(0-48)為77.78±26.50ng·h/mL，AUC(0-∞)為82.59±26.58ng·h/mL。匹伐他汀鈣多次給藥3天后達(dá)穩(wěn)態(tài)，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、Tmax、AUC(0-48)、T1/2與單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)基本一致，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。匹伐他汀鈣多次給藥2mg的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC的蓄積因子為0.72

8、±0.93，Cmax的蓄積因子為0.93±1.10，結(jié)果初步表明，健康受試者多次口服匹伐他汀2mg后，體內(nèi)無(wú)蓄積。
　　安全性結(jié)果:試驗(yàn)過(guò)程中無(wú)藥物不良反應(yīng)發(fā)生，試驗(yàn)前后體檢結(jié)果均正常。
　　結(jié)論：低、中、高三個(gè)劑量組的匹伐他汀消除半衰期相近，在1-4mg劑量范圍內(nèi)匹伐他汀的AUC(0-48)、Cmax均與劑量呈線(xiàn)性關(guān)系。與單次給藥相比，多次口服匹伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)并未發(fā)生明顯變化，差距無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明多次給藥匹伐他汀