辛伐他汀、氟伐他汀對厄貝沙坦藥代動力學影響的研究.pdf

1、厄貝沙坦(irbesartan)為血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥。能特異性地拮抗AT1,通過選擇性地阻斷血管緊張素與AT1受體的結合,抑制血管收縮和醛固酮的釋放,從而產(chǎn)生降壓作用。體外實驗顯示厄貝沙坦主要由細胞色素P450酶CYP2C9氧化代謝,同工酶CYP3A4幾乎沒有效應,
　　 氟伐他汀(fluvastatin)是第一個全合成的降血脂藥物,和辛伐他汀(simvastatin)都是羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,具有

2、抑制內(nèi)源性膽固醇(Cholesterol)的合成,降低肝細胞內(nèi)膽固醇的含量,刺激低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)受體的合成,有效降低血液中低密度脂蛋白膽固醇及甘油三脂水平,升高高密度脂蛋白膽固醇水平。是臨床常用的血脂調(diào)節(jié)藥。
　　 由于臨床高血壓患者常伴有肥胖和甘油三酯/膽固醇水平的升高,辛伐他汀、氟伐他汀臨床常與降壓藥厄貝沙坦聯(lián)用。厄貝沙坦在肝臟主要經(jīng)CYP2C9代謝。辛伐他汀在肝臟中主要經(jīng)CYP3A4代謝,大多數(shù)降血脂藥物均

3、經(jīng)此酶代謝。由于藥物體內(nèi)過程非常復雜,經(jīng)不同種代謝酶代謝的藥物是否存在相互作用,還需進一步探討。氟伐他汀經(jīng)CYP2C9代謝,且為CYP2C9抑制劑,與厄貝沙坦為同一種酶代謝,可能會對厄貝沙坦的代謝有影響,有關此方面的研究尚未見報道。因此,研究二者與厄貝沙坦的相互作用具有重要的臨床意義。
　　 目的:
　　 1.建立HPLC-熒光法檢測新西蘭大白兔體內(nèi)厄貝沙坦血藥濃度的方法;
　　 2.探討辛伐他汀相同劑量(5mg

4、/kg)誘導不同時間(3天和5天)對新西蘭大白兔體內(nèi)厄貝沙坦藥代動力學的影響;
　　 3.探討氟伐他汀不同劑量(10mg/kg和50mg/kg)誘導3天對新西蘭大白兔體內(nèi)厄貝沙坦藥代動力學的影響。
　　 方法:
　　 1.動物實驗:新西蘭大白兔隨機分為6組,分別是:3天對照組:2％羧甲基纖維素(灌胃10ml/只,1次/日,連續(xù)3天)+厄貝沙坦(灌胃50mg/kg);5天對照組:2％羧甲基纖維素(灌胃10ml/只,

5、1次/日,連續(xù)5天)+厄貝沙坦(灌胃50mg/kg);辛伐他汀3天組:辛伐他汀(灌胃5mg/kg,1次/日,連續(xù)3天)+厄貝沙坦(灌胃50mg/kg);辛伐他汀5天組:辛伐他汀(灌胃5mg/kg,1次/日,連續(xù)5天)+厄貝沙坦(灌胃50mg/kg);氟伐他汀低劑量組:氟伐他汀(灌胃10mg/kg,1次/日,連續(xù)3天)+厄貝沙坦(灌胃50mg/kg);氟伐他汀高劑量組:氟伐他汀(灌胃50mg/kg,1次/日,連續(xù)3天)+厄貝沙坦(灌胃50

6、mg/kg)。分別在灌胃給予厄貝沙坦前和給藥后0.25,0.5,1,1.5,2,3,5,7,9,12,24,36小時時從新西蘭大白兔耳中動脈取血2ml,以10000rmin-1離心10分鐘分離血漿,儲存于-80℃低溫冰箱。
　　 2.血漿處理方法:以替米沙坦為內(nèi)標,乙醚-二氯甲烷(7:3)提取的方法處理血漿。HPLC-熒光法測定血漿中厄貝沙坦的濃度。
　　 3.色譜條件:色譜柱為Diamonsil C18,流動相為水-乙

7、腈(57:43),三乙胺0.1％,磷酸調(diào)pH=3.00,熒光激發(fā)波長為254nm,發(fā)射波長為371nm,流速為1.0 mL·min-1,柱溫為室溫。
　　 4.數(shù)據(jù)處理:測得的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)用DA.S version3.0(BontzInc.,Beijing,China)進行智能化處理,分別計算出各組厄貝沙坦的藥代動力學參數(shù)。Cmax和Tmax為實驗測得。主要藥代動力學參數(shù)用SPSS軟件包進行統(tǒng)計分析。
　　 結果:

8、
　　 1.HPLC-熒光法測定新西蘭大白兔體內(nèi)厄貝沙坦血藥濃度的方法:替米沙坦和厄貝沙坦的保留時間分別為4.2min和5.9min,厄貝沙坦檢測濃度在0.05μg·mL-1范圍內(nèi)線性關系良好(r=0.9998),最低檢測濃度為O.025μg·mL-1。低、中、高3種濃度(0.08、0.8、4μg·mL-1)的平均相對回收率分別為(98.44±3.15)％、(102.21±5.33)％、(101.19±6.32)％,提取回收率為

9、(78.04±6.67)％,日間、日內(nèi)RSD均小于10％。樣品多次凍融及在-20℃冰箱長期放置穩(wěn)定性良好。
　　 2.各組厄貝沙坦的統(tǒng)計矩藥代動力學參數(shù)分別是:
　　 3天對照組:2％羧甲基纖維素(I.g.10ml/只,1次/日,連續(xù)3天)+厄貝沙坦(I.g.50mg/kg):AUC(0-36):10.03±4.81;AUC(0-∞):11.94±5.67;tmax:1.34±0.24;Cmax:2.38±1.83;t1

10、/2:4.37±1.09;CL:10.53±5.29;MRT(0.36):5.09±1.42;MRT(0-∞1:6.04±1.34
　　 5天對照組:2％羧甲基纖維素(I.g.10ml/只,1次/日,連續(xù)5天)+厄貝沙坦(I.g.50mg/kg):AUC(0.36):9.88±9.07;AUC(0-∞):10.23±9.00;tmax:1.34±0.22:Cmax:2.38±2.56:t1/2:4.25±2.05;CL:11.4

11、8±8.37:MRT(0-36):5.14±1.35;MRT(0-∞):6.13±1.62
　　 辛伐他汀誘導3天組:辛伐他汀(I.g.5mg/kg連續(xù)3天)+厄貝沙坦(I.g.50mg/kg);AUC(0.36):11.51±4.81;AUC(0-∞):15.43±7.44;tmax:1.61±1.14:Cmax:3.14±0.92;t1/2:6.36±5.70;CL:4.00±1.98;MRT(0.36):5.18±3.58

12、;MRT(0-∞):7.80±5.65
　　 辛伐他汀誘導5天組:辛伐他汀(I.g.5mg/kg連續(xù)5天)+厄貝沙坦(I.g.50mg/kg);AUC(0.36):22.65±8.59;AUC(0-∞):31.63±14.09;tmax:0.83±0.26;Cmax:6.35±3.50;t1/2:10.53±5.40;CL:1.77±0.53;MRT(0-36):8.83±2.85;MRT(0-∞):18.94±9.66

13、　　 氟伐他汀低劑量組:氟伐他汀(I.g.10mg/kg連續(xù)3天)+厄貝沙坦(I.g.50mg/kg);AUC(0.36):7.69±3.21;AUC(0-∞):8.69±3.05;tmax:0.67±0.20;Cmax:3.58±1.70;t1/2:2.74±0.77;CL:6.43±2.33;MRT(0.36):2.86±0.82;MRT(0.∞):4.17±2.72
　　 氟伐他汀高劑量組:氟伐他汀(I.g.50mg/k

14、g連續(xù)3天)+厄貝沙坦(I.g.50mg/kg);AUC(0.36):19.35±7.50;AUC(0-∞):20.49±7.72:tmax:0.88±0.19;Cmax:4.48±2.80;t1/2:8.73±2.65;CL:2.79±1.15;MRT(0.36):8.31±2.39;MRT(0-∞)18.86±4.32
　　 經(jīng)統(tǒng)計分析,與對照組比較,辛伐他汀(5mg/kg)誘導三天對厄貝沙坦的藥代動力學無影響(P＞0.05

15、);辛伐他汀(5mg/kg)誘導五天對厄貝沙坦的藥代動力學有顯著影響,誘導組的主要藥代參數(shù)AUC(0-36)、AUC(0-∞)、MRT(0-36)、MRT(0-∞)、Cmax顯著增加(P＜0.05)CL顯著降低(P＜0.05);氟伐他汀低劑量(10mg/kg)誘導三天對厄貝沙坦的藥代動力學無影響(P＞0.05):氟伐他汀高劑量(50mg/kg)誘導三天對厄貝沙坦的藥代動力學有影響,誘導組的t(1/2)和MRT(0-36)顯著延長(P＜0

16、.05),CL顯著降低(P＜0.05),對其他藥代參數(shù)無影響(P＞0.05)。
　　 結論:
　　 1.本實驗建立的檢測方法簡便、快速、準確、特異性和靈敏度高,可用于厄貝沙坦的血藥濃度測定和藥動學研究。
　　 2.辛伐他汀(5mg/kg)誘導3天對新西蘭大白兔體內(nèi)厄貝沙坦的藥代動力學無影響;辛伐他汀(5mg/kg)誘導5天顯著影響新西蘭大白兔體內(nèi)厄貝沙坦的藥代動力學,臨床上厄貝沙坦與辛伐他汀長期聯(lián)用時,需密切監(jiān)護