匹伐他汀鈣的合成與表征.pdf

1、匹伐他汀鈣(Pitavastatin Calcium)，作為羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，用于臨床治療高脂血癥，于1999年11月在日本注冊(cè)，在美國進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。它不僅具有其它他汀類藥物的優(yōu)點(diǎn)，而且起效時(shí)間更短、用藥劑量更低，副作用更小，耐受性更好，具有良好的市場前景。匹伐他汀鈣已被列入全球18種銷售潛力最大的新藥，有專家預(yù)言，該藥與羅伐他汀一道將成為未來幾年內(nèi)引領(lǐng)他汀類藥物市場的兩種主要藥物。
　　

2、 目前，匹伐他汀鈣開發(fā)存在的主要問題是：結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成難度大和合成成本高，國內(nèi)還沒有匹伐他汀鈣的工業(yè)化生產(chǎn)工藝。因此，開發(fā)高效率、低成本、低污染的合成工藝十分必要。
　　 綜合文獻(xiàn)報(bào)道，匹伐他汀鈣的合成方法主要有外消旋體拆分法、手性試劑法及其它方法。手性試劑法的缺陷是側(cè)鏈合成難度大；其它方法中要用到昂貴的試劑，成本高；本論文研究采用外消旋體拆分法合成匹伐他汀鈣，選擇外消旋體拆分法的優(yōu)點(diǎn)是其工藝條件可控性強(qiáng)，操作簡便。
　　

3、 為了保證最后產(chǎn)品的質(zhì)量，本論文運(yùn)用HPLC法對(duì)起始原料中的Z式異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行了限量控制研究。研究結(jié)果表明，原料中的E式烯鍵在光(紫外線)照射下轉(zhuǎn)變成能量較高的不穩(wěn)定異構(gòu)體(Z式)，但受熱后(濃縮成固體過程)又回復(fù)到熱力學(xué)穩(wěn)定的E式異構(gòu)體。
　　 在匹伐他汀鈣及其中間體的合成過程中，考察了反應(yīng)溶劑、物料的摩爾配比、重結(jié)晶溶劑及手性拆分劑對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響，優(yōu)選出的較佳工藝條件為：以3-(2'-環(huán)丙基-4'-(4″-氟苯基)-喹啉

4、3'-基)-丙烯醛為起始原料，在氫化鈉/正丁基鋰催化下與乙酰乙酸乙酯進(jìn)行縮合得到中間體3；以四氫呋喃—甲醇做溶劑，物料的摩爾比：中間體3∶二乙基甲氧基硼∶硼氫化鈉=1∶1.25∶1.34，溫度：-70℃的條件下合成了中間體4，收率98.0％；中間體4經(jīng)氫氧化鈉水解，鹽酸中和后得到游離酸，再用D(+)-a-甲基芐胺拆分，形成了復(fù)鹽6。當(dāng)摩爾比：中間體4∶D(+)-a-甲基芐胺=1∶1.25，用乙醇與甲基異丁基酮的混合溶劑結(jié)晶時(shí)，收率較高為