非諾貝特自乳化膠囊的研究.pdf

1、非諾貝特自乳化系統(tǒng)是以非諾貝特為主藥，以油、乳化劑及助乳化劑等為輔料形成的熱力學(xué)穩(wěn)定的自乳化藥物傳遞系統(tǒng)。非諾貝特(fenofibrate，F(xiàn)R)是第三代氯貝丁酯類降血脂藥物，在體內(nèi)經(jīng)酯酶的作用迅速代謝成非諾貝特酸而起降血脂作用。適用于原發(fā)性高膽固醇血癥、內(nèi)源性高甘油三酯血癥及混合型高脂血癥。是目前臨床用于治療高脂血癥的常用藥物之一。FR難溶于水，其制劑溶解過程為吸收的限速過程?？诜苿┐蠖啻嬖谏锢枚鹊偷膯栴}。本文以自乳化系統(tǒng)為載體

2、，將其制成膠囊，可提高FR的溶出，促進(jìn)其吸收，提高口服生物利用度。
　　 課題根據(jù)不同研究的要求，建立了紫外分光光度法和高效液相色譜法，用于非諾貝特的處方篩選及體內(nèi)評價(jià)的含量測定，為非諾貝特自乳化釋藥系統(tǒng)的質(zhì)量研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。紫外分光光度法可用于不含油相及表面活性劑等干擾物質(zhì)時(shí)非諾貝特含量的測定。上述方法靈敏度高，專屬性強(qiáng)，準(zhǔn)確度好，滿足本研究中的各項(xiàng)分析要求。
　　 通過非諾貝特在各種油、乳化劑和助乳化劑中飽和溶

3、解度的測定及自乳化液處方組成的篩選，選出溶解藥物能力和乳化性能較好的輔料，通過正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，確定了最佳體系是油相油酸乙酯、乳化劑Tween-80、助乳化劑PEG400，從而確定了FR自乳化系統(tǒng)的最優(yōu)處方。繪制上述體系的假三元相圖，考察中發(fā)現(xiàn)藥物的加入使得兩體系的自乳化區(qū)面積較大程度減小。研究處方中各組成的含量對自乳化系統(tǒng)乳化性能的影響；同時(shí)還考察了溫度、乳化溶液的流動形態(tài)、PH和體積對自乳化性能的影響。
　　 用總體液平衡反向透

4、析法和樣品分離法對FR自乳化膠囊的體外釋藥過程進(jìn)行了初步考察。兩種溶出方法均表明自制制劑累積釋藥百分率高于參比制劑，與力平之膠囊的溶出相比無顯著性差異。
　　 對影響乳劑粒徑的因素進(jìn)行了考察：①FR-SEDDS加入0.1 mol·L-1 HCL、水和pH6.8PBS后所得乳劑的粒徑無明顯差異；②FR-SEDDS乳化后所得乳劑的粒徑隨載藥量的增加無明顯變化；③稀釋倍數(shù)對乳劑粒徑無影響。在FR-SEDDS穩(wěn)定性考察試驗(yàn)中，強(qiáng)光照射試

5、驗(yàn)表明，制劑在強(qiáng)光照射下藥物含量無變化；冷熱循環(huán)(4℃、40℃)加速試驗(yàn)中，制劑的外觀、藥物含量、乳化速度、乳化后乳劑的穩(wěn)定性等各項(xiàng)指標(biāo)基本無變化。非諾貝特自乳化制劑放置6個(gè)月，制劑的藥物含量、2 h的累計(jì)溶出及乳化時(shí)間均無變化。加速和留樣試驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)R自乳化系統(tǒng)穩(wěn)定性良好。
　　 對FR自乳化膠囊和市售微粒化膠囊進(jìn)行了家犬體內(nèi)藥物動力學(xué)研究，結(jié)果表明：兩者的達(dá)峰時(shí)間(Tmax)分別為1.52和1.25 h，峰濃度(Cmax