第三節(jié) 混懸劑

1、第三節(jié) 混懸劑,,,wps.cn/moban,Company Logo,主要內(nèi)容,wps.cn/moban,Company Logo,混懸劑（suspensions）: 指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于介質(zhì)中形成的非均相液體制劑。 混懸劑中藥物微粒的粒徑一般在0.5~10μm，有時小至0.1 μm（納米級）或大于10 μm甚至超過50 μm。分散介質(zhì)多為水，也可用植物油。,一、概述,一、概述,選擇混懸劑作為

2、藥物劑型的原因：需要將難溶性藥物制成液體制劑；藥物的劑量遠(yuǎn)超過其溶解度而又難以通過增溶的方法制成溶液劑；為了使藥物產(chǎn)生緩釋作用；藥物在溶液化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定而處于固體混懸態(tài)性質(zhì)更穩(wěn)定；藥物的溶液有強(qiáng)烈的不適味道，衍生為難溶性混懸粒子后可消除不適味道，提高適口性。,wps.cn/moban,Company Logo,一、概述,混懸劑的質(zhì)量要求：藥物的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應(yīng)符合要求；混懸劑中微粒的粒徑應(yīng)分布均勻；

3、粒子的沉降速度應(yīng)緩慢，沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，振搖后應(yīng)迅速均勻分散；黏度適宜、便于傾倒，外用混懸劑應(yīng)易于涂布 注：由于混懸劑中藥物分散不均勻，劑量難以準(zhǔn)確控制，因此毒劇藥或劑量小的藥物不宜制成混懸劑。,一、概述,干混懸劑（dry suspensions）:《中國藥典》從1995年版開始收載，它是將難溶性藥物制成粉末狀物或粒狀物，臨用時加水振搖即迅速分散成混懸劑。干混懸劑加水分散后應(yīng)符合混懸劑的質(zhì)量要求。干混懸劑既有固體制劑的特點(diǎn)

4、，又有液體制劑的優(yōu)勢。,wps.cn/moban,Company Logo,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,混懸粒子的沉降混懸粒子的荷電與水化絮凝與反絮凝混懸粒子的結(jié)晶增長與轉(zhuǎn)型,wps.cn/moban,Company Logo,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,1.混懸粒子的沉降混懸粒子的沉降速率符合斯托克斯定律（Stokes law）:ν=2r²（ρ?-ρ?）g/9?式中，ν為粒子的沉降速率（m/s）； r為

5、粒子半徑（m）； ρ?和ρ?分別為粒子和分散介質(zhì)的密度 （ kg/m³）； g為重力加速度（m/s²）； ?為分散介質(zhì)的黏度[kg/(m?·s)],wps.cn/moban,Company Logo,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,由Stokes定律可見：粒子越大，粒子和分散介質(zhì)的密度差越大，分散介質(zhì)的黏度越小，微粒沉降就越快。微粒沉降速率

6、越快，混懸劑的動力學(xué)穩(wěn)定性越小。由Stokes定律可知增加混懸劑動力學(xué)穩(wěn)定性的主要方法：減小微粒粒徑；增加分散介質(zhì)的黏度；減小微粒與分散介質(zhì)之間的密度差。,wps.cn/moban,Company Logo,,,Stokes定律表示的是理想條件下粒子沉降的速率，即假設(shè)粒子為均勻球體，在稀的分散介質(zhì)中，沉降時粒子間無干擾，且不受器壁影響。 實(shí)際上，大部分混懸液粒子形狀不規(guī)則且濃度較高，因而還計算結(jié)果僅供參考。,二、混懸

7、劑的物理穩(wěn)定性,wps.cn/moban,Company Logo,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,2.混懸粒子的荷電與水化,,,2.混懸粒子的荷電與水化向混懸液中加入少量電解質(zhì)，可以使雙電層變薄，ζ電位降低，會影響混懸劑的穩(wěn)定性并產(chǎn)生絮凝。對電解質(zhì)的敏感性大?。菏杷运幬锘鞈覄┑奈⒘?gt;親水性藥物混懸劑的微粒原因：前者水化作用弱，后者本身有一定的水化作用。,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,,,3.絮凝與反絮凝混懸劑的微粒由于分散度大

8、而具有較大的總表面積，因而具有較強(qiáng)的表面自由能。根據(jù)能量最低原理，這些處于高能狀態(tài)的粒子有降低表面自由能的趨勢。表面自由能的變化可用下式表示：ΔF=σΔA式中，ΔF為表面自由能改變值； ΔA微?？偙砻娣e的改變值； σ為固液界面張力。,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,,,3.絮凝與反絮凝 對一定的混懸劑σ是不變的，因此要降低系統(tǒng)的表面自由能F只有通過減小總表面積A，即混懸劑微粒有聚集結(jié)

9、塊的趨勢。,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,,,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,3.絮凝與反絮凝,,,絮凝（flocculation）：混懸微粒形成疏松絮凝狀聚集體的過程稱為絮凝，加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。為了得到穩(wěn)定的混懸劑，一般應(yīng)控制ζ電位的絕對值在20~25mV范圍，使其恰好能產(chǎn)生絮凝作用。絮凝劑主要是具有不同價數(shù)的電解質(zhì)，其中絮凝作用的大?。宏庪x子>陽離子。絮凝狀態(tài)有以下特點(diǎn)：沉降速率快，有明顯的沉降面，沉降體積大且疏松，沉降后經(jīng)振搖

10、粒子能迅速重新分散成均勻的混懸狀態(tài)。,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,,,反絮凝（deflocculation）：混懸劑中的粒子處于絮凝態(tài)時，再加入適宜的電解質(zhì)，使絮凝態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)，這一過程稱為反絮凝。 加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑。注：絮凝劑與反絮凝劑所使用的電解質(zhì)相同，只是由于用量不同而產(chǎn)生不同的作用。,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,,,3.絮凝與反絮凝混懸劑的微粒在一定條件下能否穩(wěn)定取決于微粒之間相互作用的位能。斥力位能和引力位能

11、都是粒子間距的函數(shù)（圖3-5）：,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,,,3.絮凝與反絮凝圖中 A線表示粒子間的斥力位能； B線表示粒子間的引力位能； C線表示粒子間的總位能。,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,,,4.混懸粒子的結(jié)晶增長與轉(zhuǎn)型在放置過程中，混懸劑中藥物微粒大小與數(shù)量在不斷變化：小的微粒數(shù)目不斷減少，大的微粒不斷增大，使微粒的沉降速率加快，結(jié)果必然影響混懸劑的穩(wěn)定性。,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,

12、,,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其溶解度與微粒大小有關(guān)。藥物的微粒小于0.1μm時，這一規(guī)律可以用Oswald Freundlich方程式表示：式中，S?，S?分別是半徑為r?,r?的藥物溶解度； σ為表面張力；ρ為固體藥物的密度; M為相對分子質(zhì)量;R為摩爾氣體常數(shù)； T為熱力學(xué)溫度,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,,,4.混懸粒子的結(jié)晶增長與轉(zhuǎn)型由上式可知，當(dāng)藥物處于微粉狀態(tài)時，若r?

13、S?。轉(zhuǎn)型：對于多晶型藥物的混懸劑，在放置過程中，藥物的亞穩(wěn)定晶型與穩(wěn)定晶型發(fā)生相互轉(zhuǎn)變，稱為轉(zhuǎn)型。,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,,,1.潤濕劑2.助懸劑3.絮凝劑與反絮凝劑,三、混懸劑的穩(wěn)定劑,,,1.潤濕劑作用：主要是降低藥物微粒與液體分散劑介質(zhì)之間的界面張力，使其易被潤濕與分散。常用的潤濕劑多為表面活性劑，其HLB值在7～11，如聚山梨酯類、聚氧乙烯蓖麻油類、泊洛沙姆等。甘油、乙醇等溶劑也有潤濕的效果。,三、混懸

14、劑的穩(wěn)定劑,,,2.助懸劑作用:主要是增加分散介質(zhì)的黏度以降低微粒的沉降速率，同時增加微粒的親水性。助懸劑包括的種類很多，其中有低分子化合物，高分子化合物和一些表面活性劑。常用的助懸劑:低分子助懸劑;高分子助懸劑:①天然的高分子助懸劑; ②合成或半合成高分子助懸； ③硅藻土; ④觸變膠,三、混懸劑的穩(wěn)定劑,三、混懸劑的穩(wěn)定劑,1.低分子混懸劑:如甘油、糖

15、漿等，在外用混懸劑中常加入甘油。2.①天然高分子助懸劑：主要是樹膠類，如阿拉伯膠、西黃蓍膠等，還有植物多糖類，如海藻酸鈉、瓊脂、淀粉漿等。②合成或半合成高分子助懸劑：纖維素類、卡波姆、聚維酮、葡聚糖等。特點(diǎn)：大多數(shù)性質(zhì)穩(wěn)定，受pH影響小，但應(yīng)注意某些助懸劑能與藥物或其他附加劑有配伍變化。,wps.cn/moban,Company Logo,,,③硅藻土：天然的含水硅酸鋁，不溶于水或酸，但在水中膨脹，體積增加約10倍，形成高黏度并具

16、有觸變性和假塑性的凝膠，在pH>7時，膨脹性更大，黏度更高，助懸效果更好。④觸變膠：利用觸變膠的觸變性，即凝膠與溶膠恒溫轉(zhuǎn)變的性質(zhì)，靜置時形成凝膠防止微粒沉降，振搖時變?yōu)槿芤河欣诘钩觥Ｊ褂糜|變性助懸劑有利于混懸劑的穩(wěn)定。,三、混懸劑的穩(wěn)定劑,,,3.絮凝劑與反絮凝劑絮凝劑：使混懸劑產(chǎn)生絮凝作用的附加劑。作用：主要是適當(dāng)降低混懸劑微粒的ζ電位的絕對值，使微粒發(fā)生絮凝，形成疏松的聚集體。反絮凝劑：產(chǎn)生反絮凝作用的附加劑。

17、作用：主要是升高微粒的ζ電位的絕對值，使粒子間的靜電排斥力增強(qiáng)，維持粒子的分散狀態(tài)，防止發(fā)生聚集絮凝。絮凝劑與反絮凝劑均為電解質(zhì)。,三、混懸劑的穩(wěn)定劑,,,㈠分散法㈡凝聚法㈢干混懸劑的制備㈣納米混懸劑的制備,四、混懸劑的制備,,,㈠分散法分散法是將粗顆粒的藥物粉碎成符合混懸劑微粒要求的分散程度、再分散于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。①對于親水性藥物，一般應(yīng)先將藥物粉碎到一定細(xì)度，再加適量液體分散介質(zhì)濕研，研磨到適宜的分散度，

18、最后加入處方中的剩余液體至全量；②對于疏水性藥物，不易被水濕潤，必須先加一定量的濕潤劑與藥物研均后再加液體研磨混勻。,四、混懸劑的制備,,,㈡凝聚法1.物理凝聚法：將分子或離子狀態(tài)分散的藥物溶液加入另一分散介質(zhì)中凝聚成混懸液的方法。2.化學(xué)凝聚法:用化學(xué)反應(yīng)法使兩種藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。,四、混懸劑的制備,,,㈢干混懸劑的制備干混懸劑是在固體狀態(tài)下制備的?？蓪⒅魉幣c篩選好的輔料直接混合

19、后分裝，也可制成顆粒后分裝。,四、混懸劑的制備,,,㈣納米混懸劑的制備納米混懸劑：是一種可解決難溶性藥物生物利用度低的新型混懸劑，是將藥物通過粉碎或控制析晶技術(shù)制成納米晶體，不借助任何載體，僅依靠表面活性劑的穩(wěn)定作用分散在水中形成粒徑在100～1000nm的混懸劑。特點(diǎn)：納米混懸劑具有良好的穩(wěn)定性和安全性，生物利用度高，易實(shí)現(xiàn)靜脈注射給藥。常見的制備方法有以下幾種：,四、混懸劑的制備,,,①溶劑擴(kuò)散法：將難溶性藥物溶解到與水互溶

20、的有機(jī)溶劑中，然后將溶液在攪拌下注入含有表面活性劑的水中，再除去有機(jī)溶劑后即得到納米混懸劑。特點(diǎn)：此法簡單，成本低，不需昂貴設(shè)備，但有機(jī)溶劑的殘留限制了其應(yīng)用。②球磨法：把藥物分散到表面活性劑水溶液中，然后與研磨介質(zhì)如氧化鋯珠在球磨機(jī)長時間研磨，形成納米混懸劑。缺點(diǎn)：由球磨帶來的金屬污染嚴(yán)重。,四、混懸劑的制備,,,③高壓均質(zhì)法：直接將藥物粉末分散到表面活性劑的水溶液中，先用高速剪切乳化機(jī)攪拌均勻，然后用高壓均質(zhì)機(jī)勻化形成納米混

21、懸劑。優(yōu)點(diǎn)：?適用于大多數(shù)難溶性藥物；?所得產(chǎn)品粒徑小，分布均勻；?不使用有機(jī)溶劑；?幾乎不存在金屬污染；?工藝簡單，條件易控制，容易實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。,四、混懸劑的制備,,,㈠微粒大小的測定㈡沉降容積比的測定㈢絮凝度的測定㈣再分散性的測定㈤ζ電位測定㈥流變學(xué)性質(zhì)測定,五、混懸劑的質(zhì)量評價,,,㈠微粒大小的測定的必要性：混懸劑中微粒的大小不僅關(guān)系到混懸劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性，也會影響混懸劑的藥效和生物利用度。?中國藥典?20

22、10年版規(guī)定了三種測定藥物制劑粒子大小或粒度分布的方法：第一法(顯微鏡法)和第二法(篩分法)及第三法(光散射法)。第一法和第二法用于測定藥物制劑粒子的大小和限度，第三法用于測定粒度分布。在研究中還常用庫爾特技術(shù)法、電子顯微鏡法、Stokes沉降法等。,四、混懸劑的質(zhì)量評價,,,㈡沉降容積比的測定沉降容積比：指沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。測定方法：將混懸劑放于量筒中，混勻，測定混懸劑的起始高度H。,靜置一段時間后，觀察沉

23、降面不再改變時沉降物的最終高度H，按下式計算其沉降容積比F: F=H/H。 F值在0~1之間，F(xiàn)值愈大代表混懸劑越穩(wěn)定。,四、混懸劑的質(zhì)量評價,,,㈢絮凝度的測定絮凝度β是比較混懸劑絮凝程度的重要參數(shù)，表示由絮凝所引起的沉降容積比增加的倍數(shù)。用下式表示： β=F/F∞式中，F(xiàn)為絮凝混懸劑的沉降容積比； F∞為無絮凝混懸劑的沉降容積比。例：F∞值為0.15,

24、 F值為0.75， 則β=5.0β值越大代表絮凝效果越好,四、混懸劑的質(zhì)量評價,,,㈣再分散性的測定再分散性:指沉降物重新分散的性質(zhì)。測定方法:將混懸劑置于100mL量筒內(nèi)，以20r/min的速度轉(zhuǎn)動，經(jīng)過一定時間的旋轉(zhuǎn)，量筒底部的沉降物應(yīng)重新均勻分散，說明混懸劑再分散性好。,四、混懸劑的質(zhì)量評價,,,㈤ζ電位測定ζ電位的大小可表明混懸劑的存在狀態(tài)。一般ζ電位絕對值在20~25MV時，混懸劑呈絮凝狀態(tài);

25、ζ電位絕對值在50~60mV時，混懸劑呈反絮凝狀態(tài)?？捎秒娪痉y定混懸劑的ζ電位，ζ電位與微粒電泳速度的關(guān)系為：ζ=4πην/εE式中，η為混懸劑的黏度;ν為微粒電泳速度; ε為介電常數(shù);E為外加電場強(qiáng)度。,四、混懸劑的質(zhì)量評價,,,㈥流變學(xué)性質(zhì)的測定主要是用旋轉(zhuǎn)黏度計測定混懸液的流動曲線，由流動曲線的形狀，確定混懸液的流動類型，以評價混懸液的流變學(xué)性質(zhì)。觸變流動 表明混懸劑的