頭孢曲松鈉在不同人群中的藥代動力學(xué)研究.pdf

1、本研究在文獻(xiàn)報(bào)道的基礎(chǔ)上，建立一種快速、準(zhǔn)確測定人血漿中頭孢曲松鈉含量的方法，并通過對不同人群血藥濃度的測定，分析頭孢曲松鈉在不同人群中藥代動力學(xué)規(guī)律，以指導(dǎo)臨床的合理應(yīng)用。 研究方法： 1.研究對象及給藥方法：隨機(jī)選擇我院呼吸內(nèi)科、兒科和消化內(nèi)科初入院的、首次使用頭孢曲松鈉的住院患者64例，其中兒童(3～11)、青年(12～29)、中年(30～59)、老年(60以上)各16例，各年齡組男女均8例，分為肌內(nèi)注射和靜脈滴注

2、兩種給藥方法給藥，每年齡組每種給藥方法男女各4人。 2.血漿樣品的處理與測定：準(zhǔn)確吸取36℃水浴解凍后的血漿100μl，加入2ml塑料離心管中，混勻后加入乙腈500μl，密塞旋渦振蕩1min，靜置后以10000r·min-1離心5min，取上清液20μl進(jìn)樣，按已確定的色譜條件進(jìn)行分析。 3.血藥濃度測定方法：采用高效液相色譜法測定人血漿中頭孢曲松鈉的含量。選擇合適的固定相，調(diào)整流動相的組成、配比、流速以使頭孢曲松鈉色譜

3、峰分離完全，考察頭孢曲松鈉色譜峰的分離度、理論板數(shù)、對稱度等是否符合要求，確定色譜條件。 4.標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備：取頭孢曲松鈉標(biāo)準(zhǔn)品儲備液，用正常人空白血漿稀釋成一系列濃度，按“血漿樣品的處理與測定”項(xiàng)下方法記錄頭孢曲松鈉的峰面積，以頭孢曲松鈉的濃度為橫坐標(biāo)(X)，以頭孢曲松鈉的峰面積為縱坐標(biāo)(Y)作標(biāo)準(zhǔn)曲線，并計(jì)算回歸方程。 5.最低檢測濃度試驗(yàn)：以信噪比S/N≥3時(shí)相應(yīng)的頭孢曲松鈉的濃度定為最低檢測濃度。 6.方

4、法回收率：準(zhǔn)確配制不同濃度頭孢曲松鈉血漿樣品，每種濃度5份樣品，按“血漿樣品的處理與測定”項(xiàng)下方法記錄頭孢曲松鈉的峰面積。 7.提取回收率：取頭孢曲松鈉標(biāo)準(zhǔn)品儲備液，加水稀釋成不同濃度的頭孢曲松鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液；取空白血漿加入不同濃度頭孢曲松鈉標(biāo)準(zhǔn)品溶液，頭孢曲松鈉血漿樣品，每種濃度5份，按“血漿樣品的處理與測定”項(xiàng)下方法記錄頭孢曲松鈉的峰面積。將所得頭孢曲松鈉峰面積與同濃度標(biāo)準(zhǔn)品溶液直接進(jìn)樣所得峰面積相比。 8.方法精密度：

5、準(zhǔn)確配制不同濃度頭孢曲松鈉血漿樣品，每個濃度5份，一天之內(nèi)不同時(shí)間進(jìn)行測定，并計(jì)算樣品的日內(nèi)精密度；另配制上述3個濃度的溶液5份，分別于不同日進(jìn)行測定，于5天內(nèi)完成，計(jì)算樣品的日間精密度。 9.藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：于肌內(nèi)注射、靜脈滴注頭孢曲松鈉結(jié)束后不同時(shí)間，經(jīng)肘靜脈取靜脈血置肝素化的試管中，離心分離血漿，置-20℃冰箱保存供測定。按“血漿樣品的處理與測定”項(xiàng)下方法記錄頭孢曲松鈉的峰面積，計(jì)算血漿藥物濃度。 10.藥動學(xué)參數(shù)

6、的獲得：血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)用中國藥理學(xué)會編制的3P97程序經(jīng)計(jì)算機(jī)處理。選擇最佳房室模型，計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)。 研究結(jié)果： 1.最佳色譜條件：色譜柱：VP-ODSC18色譜柱(大連波利特)，250mm×4.6mm，5μm；檢測器：SPD-10A紫外檢測器(日本島津)；流動相：乙腈-水(含0.02mol/L正辛胺)=33：67；用磷酸調(diào)節(jié)pH值為6.5；檢測波長：254nm；流速：1.0ml·min-1；柱溫：30℃；進(jìn)樣量為

7、20μl。 2.系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：在上述色譜條件下，頭孢曲松鈉峰形良好，血漿中雜質(zhì)及內(nèi)源性物質(zhì)均不干擾，且靈敏度高，樣品中頭孢曲松鈉的理論塔板數(shù)均大于3000，保留時(shí)間為6.2min左右，與相鄰色譜峰的分離度均大于3。 3.標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制：以血漿濃度(μμg·ml-1)為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)經(jīng)線性回歸得知頭孢曲松鈉濃度在50～400μg·ml-1范圍內(nèi)與峰面積有良好的線性關(guān)系，回歸方程為Y=29106X-315

8、09，相關(guān)系數(shù)r=0.9979(n=8)。 4.最低檢測濃度為10.04μg·ml-1。 5.回收率試驗(yàn)結(jié)果：高、中、低三種濃度樣品的平均方法回收率分別為94.22％、98.71％、95.11％；平均提取回收率為95.39％，99.09％，95.66％。 6.精密度試驗(yàn)：高、中、低三種濃度樣品的日內(nèi)精密度分別為3.39％、0.66％、3.33％，日間精密度分別為5.47％、1.28％、4.56％。 7.主

9、要藥動學(xué)參數(shù)：不同年齡的患者肌內(nèi)注射、靜脈滴注頭孢曲松鈉后，其代謝符合一室模型。兒童組肌內(nèi)注射和靜脈滴注Cmax分別為：(90.5±9.6)和(208.6±16.3)μg·ml-1，AUC0-12分別為(1.63±0.23)和(1.5±0.26)mg·ml-1-h；青年組肌內(nèi)注射和靜脈滴注Cmax分別為：(137.2±11.6)和(264.5±15.3)μg·ml-1，AUC0-12分別為(2.14±0.24)和(1.68±0.28)m

10、g·ml-1-h；中年組肌內(nèi)注射和靜脈滴注Cmax分別為：(138.9±6.7)和(288.1±14.8)μg·ml-1，AUC0-12分別為(1.79±0.16)和(1.98±0.31)mg·ml-1·h；老年組肌內(nèi)注射和靜脈滴注Cmax分別為：(126.1±7.6)和(339.4±15.4)μg·ml-1，AUC0-12分別為(2.23±0.29)和(2.77±0.34)mg·ml-1·h。各組靜脈滴注完畢(0h)的血漿頭孢曲松鈉濃

11、度(即Cmax)相比，兒童組與其他各年齡組相比具顯著性差異(P＜0.05)；各組肌肉注射2h的血漿頭孢曲松鈉濃度，兒童組明顯低于各年齡組，具顯著性差異(P＜0.05)。而各組靜脈滴注完畢后6小時(shí)的血漿頭孢曲松鈉濃度(即C6)相比，兒童組與老年組相比無顯著性差異，青年組與中年組比較無顯著差異，但前者兩組與后者兩組相比有顯著性差異(P＜0.01)。 研究結(jié)論： 1.HPLC法可快速、準(zhǔn)確測定人血漿中頭孢曲松鈉的含量，本方法操