光學(xué)活性間尼索地平的制備及分析.pdf

1、鈣離子拮抗劑類降壓藥由于自身的優(yōu)勢(shì)一直為高血壓治療的一線用藥，在心腦血管病預(yù)防和治療方面日益受到人們的重視。間尼索地平為教研室自主研制的開發(fā)中的國(guó)家一類新藥，與尼索地平相比，光穩(wěn)定性增加，且具有較高的血管選擇性，有望成為治療高血壓等心腦血管疾病的新藥。 目的：建立1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶羧酸單甲酯對(duì)映體(簡(jiǎn)稱：?jiǎn)渭柞?的手性拆分方法，制得光學(xué)純(S)-(+)-單甲酯和(R)-(-)-單甲酯

2、；合成具有光學(xué)活性的間尼索地平[英文名：(R)-(-)-m-nisoldipineand(S)-(+)-m-nisoldipine](化學(xué)名稱：1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶羧酸甲基異丁基酯)。建立單甲酯和間尼索地平對(duì)映體的高效液相色譜拆分方法和質(zhì)量分析方法，為間尼索地平對(duì)映體的藥代動(dòng)力學(xué)研究奠定基礎(chǔ)。 方法：建立了1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶羧酸單甲酯的改良

3、制備方法，由1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶羧酸二甲酯在溴化四丁基銨催化下，經(jīng)過堿性水解制得，產(chǎn)品總收率63％。 建立了單甲酯的化學(xué)拆分法，優(yōu)化了反應(yīng)條件：以金雞納堿奎尼丁和辛可尼丁為手性拆分劑，反應(yīng)溫度：85℃，反應(yīng)溶劑：二甲基甲酰胺(DMF)，結(jié)晶溶劑：DMF/H2O(3/2v/v)，結(jié)晶溫度：20～25℃，0.5NNaOH堿化單體酸·生物堿鹽結(jié)晶，制得(S)-(+)-單甲酉酯和(R)-(-)

4、-單甲酉酯。 建立了將ChiralpakAD-H多糖手性固定相用于正相高效液相色譜直接拆分1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸單甲酯及間尼索地平對(duì)映體的色譜分離手段。討論了流動(dòng)相中正己烷和異丙醇含量的變化以及柱溫和流速對(duì)分離的影響；優(yōu)化了實(shí)驗(yàn)條件：(1)單甲酯對(duì)映體的色譜拆分條件：CHIRALPAKAD-H(250mm×4.6mm,5μm)色譜柱，流動(dòng)相正己烷-異丙醇(90∶10)，柱溫25℃，

5、流速0.9mL·min-1，檢測(cè)波長(zhǎng)236nm。(2)間尼索地平對(duì)映體的色譜拆分條件：CHIRALPAKAD-H(250mm×4.6mm,5μm)色譜柱，以正己烷-異丙醇(96∶4)為流動(dòng)相，流速為0.7mL·min-1，柱溫25℃，檢測(cè)波長(zhǎng)237nm。 結(jié)果：制得光學(xué)純間尼索地平，ee值均大于99％。(R)-(-)-單甲酯和(S)-(+)-單甲酯收率分別為48.0％和45.0％，(S)-(+)-間尼索地平和(R)-(-)-間尼