反溶劑沉淀法制備微粉化間尼索地平.pdf

1、間尼索地平為尼索地平的同分異構(gòu)體，系河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院合成的一種新的二氫吡啶類鈣拮抗劑新分子實(shí)體藥物，其光穩(wěn)定性和藥理作用均優(yōu)于尼索地平。根據(jù)Noyes－Whitney方程，藥物的溶出速度與藥物的表面積成正比關(guān)系，將藥物微粉化可以增大藥物的溶出速率，進(jìn)而增加藥物的吸收和生物利用度。本實(shí)驗(yàn)即根據(jù)間尼索地平的溶解特性，以乙醇為溶劑，水為反溶劑，采用反溶劑沉淀法對間尼索地平微粉化進(jìn)行研究。形成沉淀，再經(jīng)冷凍干燥制備微粉化間尼索地平。
　

2、　目的：制備微粉化的間尼索地平，以提高其溶出速率和溶解度。
　　方法：(1)制備過程：采用反溶劑沉淀法。將一定量的間尼索地平溶于無水乙醇溶液中，攪拌使其溶解，得到一定濃度的間尼索地平乙醇溶液，以水為反溶劑，將間尼索地平的乙醇溶液加入到攪拌著的水中，再經(jīng)冷凍干燥即得微粉化的間尼索地平。(2)實(shí)驗(yàn)條件優(yōu)化：以微粒粒徑為優(yōu)化指標(biāo)，系統(tǒng)考察了乙醇的加入方法、攪拌速度、間尼索地平的濃度、反應(yīng)溫度、乙醇和作為反溶劑的水的體積比及攪拌時(shí)間的影響

3、，并利用粒度分布儀，X射線衍射(XRD)法，差熱分析(DSC)法，紅外光譜分析(IR)法，測定溶出速率和溶解度等分析方法對產(chǎn)品的特性進(jìn)行了表征。(3)比較間尼索地平原藥和微粉在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征：分別精密稱取間尼索地平原藥及微粉約100mg，加入0.5％的羧甲基纖維素鈉20mL，制得5mg·mL-1的間尼索地平藥液。取SD大鼠10只，隨機(jī)分為兩組，分別給予原藥和微粉的混懸液，按大鼠體重以50 mg·kg-1單劑量灌胃，分別于15，

4、30，45，60，75，90，120，180，240，330，420，540，660min時(shí)于眼球后靜脈叢取血，置于肝素化離心塑料管中，混勻，8000r·min-1離心10min，取上清液血漿，經(jīng)乙腈沉蛋白后，采用LC-MS/MS方法測定血藥濃度。所得血藥濃度－時(shí)間數(shù)據(jù)采用3P97藥代動(dòng)力學(xué)處理軟件進(jìn)行自動(dòng)擬合。
　　結(jié)果：(1)經(jīng)實(shí)驗(yàn)比較，反溶劑沉淀法制備微粉化間尼索地平的最優(yōu)條件是：將間尼索地平的乙醇溶液快速加入到作為反溶劑的

5、水中；乙醇溶液的濃度為0.2mol/L；攪拌速度為1000r/min；反應(yīng)溫度25℃；攪拌時(shí)間為2min；乙醇溶液與水的體積比為1:10。(2)反溶劑沉淀法可以制備得到平均粒徑約為1μm的間尼索地平，與原料藥相比，其晶型發(fā)生了改變；在水中微粉化產(chǎn)品120min溶出達(dá)52.00％，而原料藥20.10％；在0.1％十二烷基硫酸鈉中微粉化產(chǎn)品120min溶出達(dá)31.90％，而原料藥23.75％。微粉化產(chǎn)品的溶解度提高了1.5倍。(3)藥動(dòng)學(xué)所

6、得參數(shù)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行t－檢驗(yàn)結(jié)果表明，間尼索地平原藥和微粉的Cmax和Tmax有顯著性差異(p<0.05)，AUC0-1與AUC0-∞有顯著性差異(p<0.05)，t1/2和ke無顯著性差異(p>0.05)。微粉相對于原藥的生物利用度為120％，表明，藥物微粉化后可以提高間尼索地平吸收的速度和程度。
　　結(jié)論：利用反溶劑沉淀法制備微粉化的間尼索地平，可以增加難溶性藥物間尼索地平的溶解度和溶出速率，對于提高其在體內(nèi)的生物利用度有著