ZP120對(duì)普萘洛爾所致犬急性心力衰竭的保護(hù)作用.pdf

1、目的：急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是指急性心臟病變引起心排出量急驟降低導(dǎo)致的組織器官灌注不足和急性淤血綜合征。目前AHF的治療手段仍以藥物為主。然而傳統(tǒng)的治療藥物，如正性肌力藥、利尿劑、血管擴(kuò)張藥等作用單一，難以滿足臨床需要。因而研發(fā)一種有效地治療AHF的藥物具有重要的意義。ZP120（Ac—KYYRWKKKKKKK—NH2）是一種人工合成的孤啡肽（nociceptin/orphanin FQ pept

2、ide，NOP）受體激動(dòng)劑。它通過下調(diào)水通道蛋白—2的表達(dá)，產(chǎn)生保鈉保鉀的利尿作用；同時(shí)，ZP120通過擴(kuò)張外周血管產(chǎn)生明顯的降壓作用，但是這種降壓作用不伴隨反射性的心率（HR）加快。ZP120的這些生物學(xué)活性提示其可能用于AHF的治療。本課題利用普萘洛爾建立犬AHF模型，研究ZP120對(duì)AHF犬的降壓利尿作用，通過測定血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化，血漿血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和內(nèi)皮素—1（ET—1），以及血清一氧化氮（NO）的變化，探討其可能

3、的作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。 方法： 1．模型的建立 靜脈注射戊巴比妥鈉麻醉，氣管插管接小動(dòng)物人工呼吸機(jī)。分離左側(cè)頸總動(dòng)脈，插管監(jiān)測動(dòng)脈收縮壓（SP），動(dòng)脈舒張壓（DP），平均動(dòng)脈壓（MAP）。分離右側(cè)股動(dòng)脈插心室導(dǎo)管至左心室測量左室收縮壓（LVSP）、左室舒張末期壓（LVEDP）及左室內(nèi)壓上升及下降最大速率（±dp/dt）等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。電磁流量計(jì)測量心輸出量（CO）。測量標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ?qū)?lián)心電圖，并記錄HR變化

4、。術(shù)后穩(wěn)定20 min后，記錄正常指標(biāo)。股靜脈注射普萘洛爾5～8 mg/kg（根據(jù)犬的個(gè)體差異選擇）誘導(dǎo)AHF，待CO較基礎(chǔ)值下降>33％，dp/dt下降>40％時(shí)認(rèn)為達(dá)到AHF標(biāo)準(zhǔn)。而后以0．1～0．2 mg/kg/min的滴速靜脈滴注普萘洛爾使上述指標(biāo)穩(wěn)定在此水平。 2．ZP120對(duì)普萘洛爾誘導(dǎo)犬AHF保護(hù)作用的研究 按照上述方法建立AHF模型。將造模成功后的動(dòng)物隨機(jī)分為模型組、重組人腦鈉肽組和ZP120高、中、低劑

5、量組。記錄各項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。雙測輸尿管插管測量尿量。按照試劑盒說明書測量血漿ET—1、AngⅡ和血清NO的水平。使用全自動(dòng)生化儀測量血鈉、血鉀、尿鈉和尿鉀的濃度。 結(jié)果： 1．AHF模型的建立 靜脈推注普萘洛爾后+dp/dt和CO分別下降51．7％和41．1％，達(dá)到AHF的標(biāo)準(zhǔn)。AHF模型成功建立以后各項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)經(jīng)Bonferroni檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P

6、>0．05）。 2．ZP120對(duì)普萘洛爾誘導(dǎo)犬AHF血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的影響 ZP120低中高劑量組對(duì)AHF犬的HR、±dp/dt和LVSP均無影響（P>0．05）。 和模型組相比低劑量ZP120對(duì)AHF犬的SP、DP和MAP均無影響，中、高劑量ZP120能顯著降低SP、DP和MAP（P<0．01或P<0．05）。與自身基礎(chǔ)值相比，ZP120中、高劑量組的SP在給藥后30～120 min均顯著降低（P<0．01），

7、ZP120低中高劑量組均能降低DP和MAP（P<0．05）。 與模型組相比，ZP120低劑量組的LVEDP在給藥后90～120 min顯著降低（P<0．05），ZP120中劑量組和高劑量組的LVEDP給藥后60～120 min顯著下降（P<0．01）。與自身基礎(chǔ)值相比，ZP120低、中、高劑量組和rhBNP組的LVEDP均降低（P<0．05或P<0．01）。 與模型組相比，ZP120低、中劑量CO在給藥后升高（P<0．0

8、5）。與自身基礎(chǔ)值相比，ZP120低劑量組和中劑量組CO均增加（P<0．01或P<0．05）。ZP120高劑量組CO有下降趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0．05）。 與模型組相比，ZP120低劑量組TPVR在給藥后90 min顯著降低（P<0．05）；ZP120中、高劑量組TPVR在給藥后60～120 min顯著降低（P<0．01）。與自身基礎(chǔ)值相比，ZP120低、中、高劑量組TPVR顯著下降（P<0．05或P<0．01）。rhBN

9、P對(duì)AHF犬的TPVR無顯著影響（P>0．05）。 3．ZP120對(duì)普萘洛爾誘導(dǎo)AHF犬尿量、尿鈉和尿鉀的的影響 和模型組相比ZP120低劑量和中劑量組具有顯著的利尿作用（p<0．01）。和模型組相比，ZP120高劑量無利尿作用（p>0．05）。和模型組相比ZP120高中低劑量組均具有保鉀作用（p<0．05或p<0．01），ZP120中劑量組和高劑量組均具有保鈉作用。 4．ZP120對(duì)AHF犬血鈉、血鉀、NO含量

10、的影響 ZP120對(duì)AHF犬血鈉、血鉀影響不大。與模型組相比，ZP120中劑量組和高劑量組血鈉和鉀略有增加（P<0．05）。與自身基礎(chǔ)值相比，ZP120中、高劑量組略有增加（P<0．05）。rhBNP對(duì)血鈉、鉀濃度無顯著影響（P>0．05）。三個(gè)劑量的ZP120和rhBNP對(duì)血NO濃度均無顯著影響（P>0．05）。 5．ZP120對(duì)AHF犬血漿AngⅡ和ET—1的影響 與模型組相比，ZP120中、高劑量組Ang

11、Ⅱ均顯著下降（P<0．05或P<0．01）。與自身基礎(chǔ)值相比，ZP120低、中、高劑量組和rhBNP組AngⅡ均顯著下降（P<0．05或P<0．01）。 與模型組相比，ZP120中、高劑量組和rhBNP組ET—1均顯著下降（P<0．05或P<0．01）。與自身基礎(chǔ)值相比，ZP120低、中、劑量組ET—1均顯著下降（P<0．01）。 結(jié)論： 1．普萘洛爾能夠建立可靠的、穩(wěn)定的AHF模型。 2．ZP120具有