在長方案IVF中不同劑量長效GnRH-a降調節(jié)效果的臨床對照研究.pdf

1、近年來，GnRH-a在婦科領域應用廣泛，可應用于子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、子宮內膜增生和子宮內膜癌的治療等，同時也應用于輔助生殖技術領域，其與促性腺激素聯(lián)合使用衍生出來的促排卵方案是生殖醫(yī)學界關心和研究的重點之一。 促性腺激素釋放激素類似物(GnRH—a)是將促性腺激素釋放激素第6位和第10位氨基酸進行置換或去除而得到的一種9肽或10肽化合物，與GnRH受體的親和力及生物效應明顯增加，且半衰期明顯延長。當大劑量或持續(xù)使用GnRH

2、—a時，垂體細胞上GnRH受體數(shù)量減少，對進一步的GnRH—a刺激不再敏感，從而引起降調節(jié)作用，抑制促性腺激素的分泌。這樣就使血循環(huán)中FSH、LH水平一過性升高5～7天后開始下降，14天之內降低到基礎值以下，從而抑制雌、孕激素生成，出現(xiàn)低促性腺激素的性腺功能低下，又稱藥物性去垂體。目前已合成的GnRH—a有數(shù)十種，臨床上常用的藥物主要有：曲普瑞林(triptorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin

3、)、布舍瑞林(buserelin)、那法瑞林(nafarelin)等。 根據(jù)GnRH—a的生物學特點，IVF超排卵時有長方案、短方案與超短方案之分，盡管對合適的方案存在爭議，但GnRH—a長方案因其取消周期率低、卵子回收率高、患者依從性好等優(yōu)點已作為卵巢儲備正常患者的常規(guī)治療方案。即于前次月經(jīng)周期的黃體中期使用GnRH—a，最初由于其驟發(fā)(flare up)作用可使Gn暫時升高，10～14天后即可達到降調節(jié)作用。因此，在黃體中期

4、開始用藥14天左右，即在下一周期的3～5天，開始給予外源性Gn進行控制性超排卵(controlled ovarian hyperstimulaion，COH)。該方案的優(yōu)點是能預防內源性LH產(chǎn)生，避免卵泡過早黃素化，提高卵子質量，降低卵巢過度刺激綜合征的風險，從而提高妊娠率。而長方案的缺點是：對垂體和下丘腦的抑制比較徹底，增加了Gn用量及用藥時間，加重了患者的經(jīng)濟負擔。同時，GnRH—a是否有致畸作用還不明確。因此，小劑量用藥是IVF促

5、排卵的用藥趨勢，許多學者進行了不同方案的對比，研究控制性促超排卵方案中各種因素對卵子和胚胎質量及妊娠率的影響，以尋找理想的治療方案，在達到最佳促排效果和妊娠結局的同時，減少藥物副反應和醫(yī)療費用。針對GnRH—a的使用劑量，近幾年有國內外有報道證實了減至1/2支(1.875mg)和1/3支(1.25mg)的有效性和益處，但未見減量至1/4全量(0.93mg)的前瞻性研究的報道。 本研究采用臨床隨機對照、單盲的實驗方法，前瞻性分析1

6、40例行IVF—ET/ICSI患者的病例資料，按使用不同劑量GnRH—a降調節(jié)分組，通過比較誘發(fā)排卵的效果及妊娠率，評價0.93mg和1.25mg GnRH—a降調節(jié)的效果，探討既能預防早發(fā)LH峰又不過度抑制卵巢功能的GnRH—a的更低有效劑量，以指導臨床實際工作。 研究內容及方法 1.研究對象 收集2008年5月～2009年1月在中山大學附屬第二醫(yī)院生殖中心接受長方案降調節(jié)IVF或ICSI助孕治療的不孕患者，納

7、入標準為：年齡小于39周歲；BMI在18～25kg/㎡之間；有自發(fā)規(guī)律月經(jīng)(21～35天)；月經(jīng)周期第3天的血清基礎FSH<12IU/L；無未治愈的子宮內膜疾病并且排除了PCOS、子宮內膜異位癥以及接受PESA或TESA治療的不孕患者。 2.研究方法 黃體期長方案：患者月經(jīng)第1～5天初診，采集患者基本信息，行陰道超聲檢查，測量子宮及雙側卵巢大小，計數(shù)竇卵泡數(shù)目，同時采集血樣測定血清LH，F(xiàn)SH，E2，T和PRL。黃體中期

8、(月經(jīng)周期的第19～22天)開始垂體降調節(jié)，患者隨機入組(A組或B組)，分別使用不同劑量曲普瑞林(達菲林)0.93mg或1.25mg，10～14天后，即患者下次月經(jīng)周期的第3～5天，B超監(jiān)測雙側卵巢卵泡直徑<10mm，子宮內膜厚度≤5mm，LH<5IU/L，E2<50pg/ml(垂體脫敏狀態(tài))，證實有足夠的降調，開始超排卵，每天肌注促性腺激素150～300IU；根據(jù)B超監(jiān)測與性激素測定(使用Gn第6、10天測血LH、FSH、E2、P)必

9、要時調整劑量；當一個主導卵泡直徑≥18mm或2個卵泡直徑≥17mm或3個卵泡直徑≥16mm時注射HCG4000～6000IU或艾澤250μg(相當于HCG6500IU)；注射后35～36h行陰道超聲引導下取卵術，按常規(guī)IVF或ICSI方法行受精與胚胎培養(yǎng)；于取卵后72h行胚胎移植及胚胎冷凍，胚胎移植后常規(guī)肌注HCG或黃體酮行黃體支持。胚胎移植后14天行尿妊娠實驗，同時測血中P、β—HCG，胚胎移植后4～5周陰道超聲檢查孕囊大小，雙側卵巢

10、大小，追蹤妊娠情況。 結果 符合標準并入組患者共140例，A組(0.93mg)67例，B組(1.25mg)73例，其中11例因反映不良或早發(fā)LH峰或其它原因未完成周期，總共有129例完成治療。 1.兩組患者垂體脫敏情況 0.93mg和1.25mg長效GnRH—a降調后均有明顯的垂體脫敏作用，降調節(jié)前后患者早卵泡期子宮內膜厚度、雙側卵巢體積、血清LH和E2差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；A組和B組之間上述

11、指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。 2.兩組患者降調節(jié)后超排卵過程中的血清性激素水平 A組注射HCG日血清LH水平為2.19±2.28 IU/L，B組LH為1.92±2.08 IU/L，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。A組在啟動日、Gn第6天、第10天、HCG日血清LH水平均高于B組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。A組1例患者HCG日LH值14.41IU/L，1例LH值11.06IU/L，考慮出現(xiàn)早發(fā)的L

12、H峰，雖有獲卵但均未妊娠；B組1例患者HCG日LH值16.11IU/L，出現(xiàn)早發(fā)的LH峰，取卵1個，因卵子不受精取消周期。A組注射HCG日的血清E2水平為1783.83±1061.25 pg/ml，B組血清E2水平為1616.42±799.35 pg/ml，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。 3.兩組患者降調節(jié)后超排卵過程中的臨床及實驗室指標 兩組患者Gn啟動劑量、使用Gn總量及用藥天數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.

13、05)：注射HCG日子宮內膜厚度、子宮動脈血流參數(shù)(PI、RI、S/D)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；Gn第6天、注射HCG日兩組患者卵泡發(fā)育情況差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；取卵數(shù)、卵子受精率、卵裂率及可利用胚胎率兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。 4.兩組患者的臨床結局 胚胎種植率、臨床妊娠率、生化妊娠率、早期流產(chǎn)率、繼續(xù)妊娠率、OHSS發(fā)生率及異位妊娠發(fā)生率，兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05

14、)。 5.分組比較 (1)將入組患者按照女方年齡分成3組：20～29歲組，30～34歲組，35～39歲組，比較各年齡階段使用不同劑量GnRH—a對實驗室指標及臨床指標的影響。結果顯示：各年齡階段兩劑量組患者卵子受精率、可利用胚胎率、種植率、臨床妊娠率及流產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。 (2)將入組患者按照BMI(kg/㎡)分成2組：18～20 kg/㎡組和20～25 kg/㎡組，分別比較各BMI(kg/