硫普羅寧金屬藥物的合成及其治療肝炎的研究.pdf

1、肝炎(Hepatitis)是肝臟的炎癥，即肝臟受到損害，肝功能出現(xiàn)異常的肝臟炎癥性疾病的統(tǒng)稱。肝炎的治療一直是臨床中一個(gè)比較棘手的問題。硫普羅寧(MPG)是一種新型含游離巰基的甘氨酸衍生物，目前已作為改善肝功能的藥物廣泛應(yīng)用于臨床，該藥物能有效地治療各類急、慢性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎及有關(guān)癥狀，具有保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用，同時(shí)該藥也能有效降低放療、化療的毒副作用，同時(shí)也有一定的解毒作用。
　　 由于硫普羅寧呈強(qiáng)酸

2、性(其pH約1.6)，現(xiàn)有的制劑多是加輔料(醫(yī)用碳酸氫鈉)將其配為中性應(yīng)用于臨床。但是經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)硫普羅寧在水相中中和到中性的過程中很容易分解產(chǎn)生副產(chǎn)物，致使產(chǎn)品的純度下降，這必定會(huì)影響該產(chǎn)品的安全性和有效性。已有文獻(xiàn)報(bào)道臨床上使用硫普羅寧后產(chǎn)生不良反應(yīng)的病例，例如過敏、惡心、胸悶、腮腺腫脹，有的甚至產(chǎn)生休克的現(xiàn)象。因此目前臨床上直接用的硫普羅寧制劑均有潛在的問題，即在中和為中性的過程中不穩(wěn)定而發(fā)生分解。盡管臨床上已經(jīng)顯示出很多的不良反

3、應(yīng)，但是受限于硫普羅寧鈉合成工藝的難度，一直沒有合適的工藝制備出符合藥用的硫普羅寧鈉。
　　 我們根據(jù)硫普羅寧的特性，設(shè)計(jì)、合成出符合藥用的中性的硫普羅寧金屬藥物，直接用于臨床，使用方便，降低毒性，提高療效。鈉、鉀、鋅作為人體必備的微量元素，具有重要的生物學(xué)功能。本課題以硫普羅寧為主體，將鈉、鉀、鋅通過化學(xué)方法與其結(jié)合，生成鹽或配合物。根據(jù)母體和金屬的藥理學(xué)作用，達(dá)到降低毒性或協(xié)同治療的功效。盡管有文獻(xiàn)報(bào)道了硫普羅寧鈉水合物的制

4、備方法，用2-乙基己醇鈉與硫普羅寧在異丁醇中反應(yīng)，加水析出產(chǎn)物。但是該方法產(chǎn)率低，產(chǎn)品純度低，不易于工業(yè)化生產(chǎn)。本文主要探討了硫普羅寧鈉、鉀、鋅等金屬藥物的合成方法。這些方法具有產(chǎn)品收率高，純度好，成本低，操作簡便，易于工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。并通過理化常數(shù)測定，運(yùn)用元素分析、核磁共振氫譜(1H-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)、質(zhì)譜(MS)、紅外光譜、紫外光譜和粉末X-射線衍射等分析手段，對(duì)所做的各種硫普羅寧金屬藥物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。

5、
　　 本論文重點(diǎn)對(duì)硫普羅寧鈉原料藥進(jìn)行了藥理、毒理、藥效學(xué)的研究，結(jié)果表明：改造后的硫普羅寧鈉、硫普羅寧鋅和硫普羅寧鉀與硫普羅寧相比，具有穩(wěn)定性好，毒副作用低，療效好的特點(diǎn)。
　　 為了盡快投入臨床使用，我們首先對(duì)硫普羅寧鈉進(jìn)行了全方位研究。將原料藥制適宜臨床使用的注射劑、片劑和膠囊劑。硫普羅寧金屬藥物與硫普羅寧具有相同的藥理作用，由于硫普羅寧在小腸內(nèi)吸收，所以我們將其制成腸溶片，采用耐酸包衣，并對(duì)配方進(jìn)行反復(fù)篩選，考

6、察了釋放度，溶出度，從中選出最佳方案。此外，我們也做了制劑的質(zhì)量研究，并制定了切實(shí)可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
　　 結(jié)合硫普羅寧鈉的制備工藝和制劑的質(zhì)量研究，我們按照國家藥品監(jiān)督管理局對(duì)新藥的研究要求，完成了各項(xiàng)研究資料?，F(xiàn)已經(jīng)取得硫普羅寧鈉原料藥(國藥準(zhǔn)字H20090039，河南省聯(lián)誼制藥有限公司)，注射劑(國藥準(zhǔn)字H20090038，河南省新誼藥業(yè)股份有限公司)，片劑和膠囊的國家新藥證書和生產(chǎn)批件，且申報(bào)中國發(fā)明專利并獲得授權(quán)。