抗多發(fā)性硬化藥物醋酸格拉默的合成工藝研究.pdf

1、多發(fā)性硬化(multiplesclerosis，MS)是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c，遺傳易感個體與環(huán)境因素作用發(fā)生的自身免疫性疾病。多發(fā)性硬化癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中最常見也是最主要的疾病。在全球范圍內(nèi)，大約每十萬的人群中有30人會發(fā)生多發(fā)性硬化癥。多發(fā)性硬化癥會嚴重影響患者的正常生活甚至致殘，給廣大患者帶來不幸。醋酸格拉默是被臨床證實能夠延緩多發(fā)性硬化病患者疾病進展的最早的藥物之一。在過去十幾年的臨床應(yīng)用過程中，

2、其療效與耐受性都得到了廣大醫(yī)生與患者的肯定。并且醋酸格拉默近幾年每年給梯瓦公司帶來超過十億美元的銷售收入。
　　目前已有多個專利描述了醋酸格拉默的合成方法。通過分析已有專利所給出的方法可以知道這些方法區(qū)別主要在于組成醋酸格拉默的氨基酸保護基的選擇以及去除保護基方法的選擇。目前專利的方法主要存在的問題是所選擇的保護基以及去除保護基的方法較不合適，使得去保護的過程比較繁瑣，工藝比較復(fù)雜，且制備過程中一些試劑的使用，使得純化過程比較困難

3、。此外，目前大多數(shù)的方法并沒有將L-酪氨酸的酚羥基保護起來。而酚羥基是一個較不穩(wěn)定的基團，很可能因此而產(chǎn)生雜質(zhì)。所以本文設(shè)計了一個新的合成路線，用芐氧羰基保護L-賴氨酸的ε-氨基，利用芐酯保護L-谷氨酸的γ-羧基，利用芐基保護L-酪氨酸的酚羥基，之后將三種帶有保護基的氨基酸以及L-丙氨酸做成氮羧酸內(nèi)酸酐，在引發(fā)劑的作用下進行聚合反應(yīng)，再利用鈀碳催化氫化的方法一步去除所有的保護基。這個路線一方面使得去除保護基的過程通過一步反應(yīng)完成，簡化了

4、反應(yīng)步驟;另一方面，簡化了后處理的步驟，使得粗產(chǎn)品通過一步透析過程即可純化;此外通過保護L-酪氨酸的酚羥基，避免了相關(guān)雜質(zhì)產(chǎn)生的可能。
　　組成產(chǎn)品的四種氨基酸在產(chǎn)品中的摩爾比例是產(chǎn)品是否合格的一個非常重要的指標，實驗中設(shè)計了一系列的四種氮羧酸內(nèi)酸酐原料的投料比例，找出了能夠得到合格產(chǎn)品的四種氮羧酸酸酐原料投料比。此外，對四種氮羧酸內(nèi)酸酐的制備過程中三光氣的用量進行了優(yōu)化。
　　最后，參考藥典，進行了醋酸格拉默產(chǎn)品的鑒別與檢