GH早期干預(yù)對(duì)SGA大鼠糖代謝影響及胰島Pdx1基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制研究.pdf

1、研究背景: 近年來(lái)眾多流行病學(xué)研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果均提示，由官內(nèi)環(huán)境改變導(dǎo)致的小于胎齡兒(SGA)與成年后代謝綜合征(MS)，2型糖尿病(T2DM)密切相關(guān)。SGA如何導(dǎo)致成年期代謝疾病的機(jī)理尚未明確，胰島功能障礙是其中重要環(huán)節(jié)，可能與胰島相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)密切相關(guān)。胰十二指腸同源盒1(Pdx1)是胰腺定向發(fā)育成熟過(guò)程中一個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子，能抑制胰島細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其分化與增生;同時(shí)在轉(zhuǎn)錄水平通過(guò)與胰島素基因啟動(dòng)子和增強(qiáng)子區(qū)域的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)

2、結(jié)合介導(dǎo)胰島素基因的表達(dá)，是決定胰腺分化和胰島功能的主要調(diào)節(jié)基因，對(duì)于探討SGA者發(fā)生胰島功能障礙的發(fā)病機(jī)理具有十分重要的意義。部分SGA兒童不能實(shí)現(xiàn)生長(zhǎng)追趕，需要生長(zhǎng)激素(GH)治療。GH具有保持胰島β細(xì)胞數(shù)量、刺激胰島素合成與分泌，參與和維持正常的胰島素敏感性和血糖動(dòng)態(tài)平衡的作用。GH治療是否影響SGA兒童代謝是一個(gè)重要臨床問(wèn)題，目前可見(jiàn)有關(guān)GH干預(yù)對(duì)SGA者代謝的臨床研究，但罕見(jiàn)GH對(duì)胰島功能影響的機(jī)制探討。
　　研究目的:

3、 明確早期GH干預(yù)能否影響SGA大鼠成年后血糖代謝，探討甲基轉(zhuǎn)移酶家族成員Set7/9與組蛋白去乙?；?HDAC)是否參與GH干預(yù)的SGA大鼠胰島β細(xì)胞Pdx1基因組蛋白修飾過(guò)程。
　　研究方法: 采用孕鼠全程饑餓法，建立SGA大鼠模型。生后第21天隨機(jī)分為GH干預(yù)組或生理鹽水(NS)對(duì)照組;適于胎齡兒(AGA)隨機(jī)分為GH干預(yù)組或NS對(duì)照組;SGA、AGA大鼠GH干預(yù)組每日清晨腹腔注射5mg/kg/d重組人生長(zhǎng)激素至生后第35

4、天，NS對(duì)照組同時(shí)注射等量生理鹽水。子鼠在0、21、35、70天分別測(cè)量體質(zhì)量、鼻肛長(zhǎng);于21、35、70天行腹腔糖耐量測(cè)試、測(cè)定空腹血清胰島素水平、血清IGF-1水平、血清IGFBP-3水平;并在第0、21、35、70天測(cè)定胰腺組織中Pdx1mRNA、蛋白水平，第21、35、70天時(shí)胰島中Set7/9蛋白水平與HDAC活性變化。
　　研究結(jié)果: 生后第21天SGA大鼠的體重、身長(zhǎng)均未能追趕上AGA組大鼠，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0

5、1);21天時(shí)SGA大鼠空腹血糖高于AGA大鼠，空腹血清胰島素低于AGA組，有顯著性差異(P＜0.05)。至35天GH治療結(jié)束時(shí)，SGA+GH組體重追趕上AGA對(duì)照組(P＞0.05)，SGA+NS組體重及生長(zhǎng)均未追趕上AGA對(duì)照組(P＜0.05)。各組大鼠糖耐量測(cè)試無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，但SGA+NS組大鼠空腹胰島素水平低于AGA+NS組(P＜0.05)。70天大鼠成年期時(shí)，SGA+GH組與AGA+NS組體重及身長(zhǎng)均無(wú)明顯差異;

6、但SGA+NS組體重仍落后于AGA+NS組(P＜0.05)。與AGA+NS組相比，SGA+GH組無(wú)糖耐量測(cè)試顯著差異(P＞0.05)，SGA+NS組空腹血糖不升高，但糖耐量測(cè)試30分鐘、60分鐘時(shí)血糖升高，與AGA+NS組比較有顯著性差異(P＜0.05)。GH干預(yù)能提高SGA大鼠Pdx1 mRNA表達(dá)及蛋白含量，且作用持續(xù)至成年期。第21天GH干預(yù)前，SGA組大鼠胰島中HDAC活性顯著高于AGA組(P＜0.05)。第35天干預(yù)結(jié)束時(shí)，與