瑞替加濱及其相關(guān)物質(zhì)的合成方法研究.pdf

1、癲癇是一種常見的神經(jīng)障礙性疾病，全球約有6500萬人患有癲癇，患病率約為1％，其中近80％的患者為發(fā)展中國家。癲癇患者的死亡人數(shù)從1990年的11.1萬人增加到2013年有11.6萬人。患者的年齡從嬰兒到老者已變的較為普遍，在我國癲癇已經(jīng)成為神經(jīng)科僅次于頭痛的第二大常見病。
　　瑞替加濱又稱依佐加濱，是一種用于治療成人部分癲癇患者的抗驚厥藥物，已分別在歐洲和美國上市。
　　目的:
　　合成抗癲癇藥瑞替加濱（N-[2-氨

2、基-4-（4-氟苯甲基氨基）苯基]氨基甲酸乙酯（化合物1）及其相關(guān)物質(zhì)N-(2，4-二氨基苯基)氨基甲酸乙酯（化合物a）、N-(2-氨基-4-苯甲基氨基苯基)氨基甲酸乙酯（化合物b）和N-[4-(4-氟苯甲基氨基)-2-硝基苯基]氨基甲酸乙酯（化合物c）。
　　方法:
　　1 以4-硝基苯胺和氯甲酸乙酯為原料，通過親核取代反應(yīng)生成N-(4-硝基苯基)氨基甲酸乙酯（化合物2）;化合物2經(jīng)Pd/C催化加氫還原生成N-(4-氨基苯

3、基)氨基甲酸乙酯（化合物3）;加入鄰苯二甲酸酐保護(hù)氨基，生成N-[4-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)苯基]氨基甲酸乙酯（化合物4）;化合物4與69％的硝酸發(fā)生硝化反應(yīng)生成N-[4-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2-硝基苯基]氨基甲酸乙酯（化合物5）;化合物5經(jīng)50％的水合肼肼解，生成關(guān)鍵中間體N-(4-氨基-2-硝基苯基)氨基甲酸乙酯（化合物6）;化合物6與4-氟苯甲醛發(fā)生親核加成-消除反應(yīng)生成亞胺，經(jīng)NaBH4還原生成N-[

4、4-(4-氟苯甲氨基)-2-硝基苯基]氨基甲酸乙酯（化合物8）;最后，化合物8經(jīng)雷尼鎳加氫還原得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物1。
　　2 化合物6經(jīng)Pd/C催化加氫還原后生成化合物a。
　　3 化合物6與苯甲醛發(fā)生親核加成-消除反應(yīng)生成亞胺，經(jīng)NaBH4還原生成N-[4-苯甲基氨基-2-硝基苯基]氨基甲酸乙酯(b2)，最后b2經(jīng)雷尼鎳催化加氫生成化合物b。
　　4 化合物8既是瑞替加濱合成的中間體，又是其相關(guān)物質(zhì)c。
　　結(jié)

5、果:
　　1 以價廉的4-硝基苯胺為原料，經(jīng)酰化、硝基還原、氨基保護(hù)、硝化、氨基脫保護(hù)、縮合與還原胺化等7步反應(yīng)得瑞替加濱，總產(chǎn)率為25.3％。
　　2 中間體6經(jīng)還原得a，產(chǎn)率為92.3％。
　　3 中間體6經(jīng)縮合和還原得b，產(chǎn)率為63.5％。
　　4 在化合物2的制備中，N，N-二異丙基乙胺作為縛酸劑的效果好于三乙胺和碳酸鉀。
　　5 在化合物5肼解生成化合物6的反應(yīng)中，水合肼的效果好于氨水。
　

6、　6 在化合物6制備化合物8的反應(yīng)中，加入異丙醇作溶劑，室溫攪拌15h，然后加入NaBH4的甲醇溶液進(jìn)行反應(yīng)，原料轉(zhuǎn)化最完全，副產(chǎn)物較少，容易分離得到目標(biāo)產(chǎn)物。
　　7 在化合物8還原生成化合物1的反應(yīng)中，雷尼鎳的催化效果好于Pd/C，而氯化亞錫的效果最差。
　　結(jié)論:
　　按照設(shè)計的路線合成了瑞替加濱及相關(guān)物質(zhì)，并通過核磁氫譜和質(zhì)譜對關(guān)鍵化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確認(rèn)?？疾炝丝`酸劑、溶劑、加氫還原催化劑對反應(yīng)中間步驟的影