替格瑞洛的合成工藝研究.pdf

1、目的:
　　由于血栓性疾病的高危險性和高發(fā)病率，開發(fā)價格低廉、安全有效的抗血栓藥物現(xiàn)已成為藥物工作者的首要任務。替格瑞洛，是由阿斯利阿康公司研發(fā)的用于治療急性冠狀動脈綜合癥的新一代口服抗血栓藥物。替格瑞洛為可逆型P2Y12受體拮抗劑、不需經(jīng)肝臟代謝、無首關效應、口服生物利用度高，起效快。本論文在總結分析多條文獻報道的合成路線基礎上，選用了一條起始原料和試劑廉價易得、操作簡單可控、符合綠色工業(yè)要求的合成路線，對替格瑞洛的合成工藝進行

2、改進和優(yōu)化，為其工業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。
　　方法：
　　打通工藝路線，以2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊并-1,3-二惡茂-4-基]氧基}-乙醇(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸鹽和4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶為起始原料，經(jīng)取代、關環(huán)、取代、最后經(jīng)水解得到替格瑞洛。對所選路線的每一步進行工藝優(yōu)化和操作細節(jié)的改進，同時，對其晶型進行研究。利用質譜、元素分析、紫外、紅

3、外、核磁共振氫譜、碳譜以及二維相關譜等方法對替格瑞洛進行結構鑒定。通過對工藝的研究和破壞實驗，合成出工藝中可能產(chǎn)生的部分雜質，并進行結構確證。
　　結果：
　　找到適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線；確定為原研晶型；替格瑞洛HPLC純度不低于99.5％，單雜不高于0.1%；總收率可達到44.6%；合成出6個該工藝中可能產(chǎn)生的雜質。
　　結論：
　　經(jīng)過工藝優(yōu)化與改進，找到一條適合替格瑞洛工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線，為替格瑞洛的工