Hedgehog信號(hào)通路介導(dǎo)的TGF-β1在百草枯肺纖維化中的作用.pdf

1、背景:百草枯(paraquat，PQ)，其化學(xué)名稱為1-1-二甲基-4-4-聯(lián)吡啶陽(yáng)離子鹽，國(guó)內(nèi)商品名為克蕪蹤，俗稱“一掃光”，為聯(lián)吡啶類除草劑，與土壤接觸后可以迅速滅活，因其在國(guó)內(nèi)價(jià)格便宜，使用方便，除草效果好于其他除草劑，故被廣泛應(yīng)用。百草枯在國(guó)內(nèi)相對(duì)容易獲得，且百草枯包裝在前期并無(wú)劇毒且不可飲用的提示，后期包裝僅有中毒后治療困難的提示，并無(wú)中毒后死亡率極高的提示，且國(guó)內(nèi)包裝中并未如歐美國(guó)家在其中添加催吐劑，故每年口服中毒或皮膚接觸

2、中毒的人數(shù)仍居高不下，其中毒引起的病死率很高，國(guó)外報(bào)道為40％～50％，而國(guó)內(nèi)個(gè)別報(bào)道高達(dá)80％以上。百草枯誤用后的致死劑量小，血液中百草枯濃度與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，吸收后可迅速分布于肺、肝、腎、甲狀腺及神經(jīng)系統(tǒng)，可引起多器官功能衰竭，但主要集中于肺部，所以中毒后肺損傷最為突出，可引起早期嚴(yán)重的肺滲出、遲發(fā)性肺纖維化和肺功能衰竭而發(fā)生死亡。百草枯引發(fā)肺損傷的機(jī)制尚不明確，目前研究較多的學(xué)說(shuō)包括氧自由基學(xué)說(shuō)，脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，細(xì)胞因子以及DNA損

3、傷等。隨細(xì)胞分子學(xué)的發(fā)展，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)在肺纖維化中的作用研究也隨之增多。Hedgehog信號(hào)通路在胚胎發(fā)育過(guò)程中起重要作用，且臨床及基礎(chǔ)研究均證實(shí)Hedgehog信號(hào)通路與各類癌癥相關(guān)，且Hedgehog信號(hào)通路與各器官纖維化的發(fā)生發(fā)展有重要聯(lián)系，其在肝纖維化及腎纖維化中的作用已經(jīng)得到明確證實(shí)。TGF-β1作為致肺纖維化的重要細(xì)胞因子，在百草枯肺纖維化中的作用已被證實(shí)。Hedgehog信號(hào)通路與TGF-β1的聯(lián)合作用在各腫瘤發(fā)病機(jī)制及肺

4、纖維化發(fā)病機(jī)制中被證實(shí)，但其在百草枯所致肺纖維化中的作用則未得到明確。
　　目的:建立大鼠百草枯中毒急性肺損傷模型，研究Hedgehog信號(hào)通道在百草枯肺損傷中的作用機(jī)制。
　　方法:成年雄性Wistar大鼠共30只，隨機(jī)分為3組，百草枯染毒組處理為體積分?jǐn)?shù)20％的百草枯原液按照50 mg/kg大鼠體重灌胃+生理鹽水腹腔注射;百草枯染毒+Gant61組給予體積分?jǐn)?shù)20％的百草枯原液按照50 mg/kg大鼠體重灌胃+ Gant

5、61腹腔注射，正常對(duì)照組給予、等量生理鹽水灌胃+生理鹽水腹腔注射。于第1、3、7、14、21、28天分批次處死，留取肺組織待檢測(cè)。分別測(cè)定TGF-β1,ERK，P38免疫組化，TGF-β1,ERK，JNK，P38蛋白測(cè)定;并留取部分肺組織行HE染色，在光學(xué)顯微鏡下觀察肺組織改變。
　　結(jié)果:肺組織蛋白表達(dá)顯示，TGF-β1、ERK、JNK及P38在百草枯中毒后表達(dá)增加，于第14天達(dá)到表達(dá)最大值。TGF-β1、ERK、JNK及P38