藥物發(fā)現(xiàn)新策略的發(fā)展及在白血病靶標(biāo)中的應(yīng)用.pdf

1、本論文主要通過(guò)三部分略的發(fā)展以及在白血病靶標(biāo)中的應(yīng)用，在一定程度上對(duì)藥物開(kāi)發(fā)的傳統(tǒng)方法提供了新的有效的啟示。科學(xué)研究的論述，從不同的方面闡述了藥物發(fā)現(xiàn)新策
　　論文的第一部分是有關(guān)優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)(Privileged Structure)在藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用。藥物先導(dǎo)化合物是藥物研發(fā)過(guò)程中的第一步，也是目前藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵所在。對(duì)于藥物先導(dǎo)化合物的研究越來(lái)越成為藥物開(kāi)發(fā)中的熱點(diǎn)。自從1988年Evans等人提出有關(guān)優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)(Privileg

2、ed Structure)的概念后，優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)對(duì)于現(xiàn)代藥物開(kāi)發(fā)產(chǎn)生了重大的影響，并且具有重大的科學(xué)指導(dǎo)意義。優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)是指某一類化合物所共同擁有的片段，而基于這種片段衍生出的化合物分子對(duì)于多種生物受體靶標(biāo)，如蛋白，都會(huì)產(chǎn)生良好的生物學(xué)功能。所以在現(xiàn)代藥物研發(fā)過(guò)程中，基于優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)的方法也在一定程度上增加了活性分子的命中率。從某種優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)出發(fā)，衍生出一系列類藥性分子，這類分子都具有與靶標(biāo)之間良好的親和性。同時(shí)，目前別構(gòu)藥物(Allosteric

3、 Drug)也成為藥物開(kāi)發(fā)中的一個(gè)熱點(diǎn)。別構(gòu)藥物(Allosteric Drug)可以通過(guò)改變目的受體蛋白的結(jié)構(gòu)進(jìn)而影響其生物學(xué)功能而產(chǎn)生一定的生物學(xué)效應(yīng)，從而抑制疾病的發(fā)生。本文通過(guò)對(duì)別構(gòu)數(shù)據(jù)(mdl.shsmu.edu.cn/ASD)中活性別構(gòu)有機(jī)小分子優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)的提取與分析，發(fā)現(xiàn)活性別構(gòu)有機(jī)小分子中的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)與作用方式，為進(jìn)一步的別構(gòu)藥物開(kāi)發(fā)提供優(yōu)質(zhì)藥物母核和結(jié)構(gòu)規(guī)律。
　　論文的第二部分是有關(guān)人類藥物清除率的預(yù)測(cè)。藥物清除率

4、是一種藥代動(dòng)力學(xué)的重要屬性，對(duì)藥物清除率進(jìn)行預(yù)測(cè)的方法有很多，本論文第二章節(jié)主要使用種間異速生長(zhǎng)法進(jìn)行預(yù)測(cè)。種間異速生長(zhǎng)法將基于動(dòng)物得出的藥物清除率數(shù)據(jù)外推到人上，從而得到人類的藥物清除率。一般而言，種間異速放大法都是基于一些物理參數(shù)以及一些相關(guān)因子而進(jìn)行預(yù)測(cè)。所以，物理參數(shù)和相關(guān)因子可以反映一種藥物在人類和動(dòng)物之間的種間差異，與此同時(shí)一些藥物的分子描述符也會(huì)對(duì)它的清除率產(chǎn)生巨大影響，所以我們將使用動(dòng)物藥物清除率實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與分子描述符一起

5、進(jìn)行研究，利用遺傳算法來(lái)行進(jìn)分子描述符的選取，同時(shí)使用基于三個(gè)物種的清除率數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行SVM模型的建立以及后期相關(guān)分析。從我們得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以證明我們所采用描述符與動(dòng)物數(shù)據(jù)來(lái)共同預(yù)測(cè)人類藥物清除率的方法具有更好的預(yù)測(cè)效果。
　　論文的第三部分主要發(fā)現(xiàn)了一系列可以抑制NHR2的小分子抑制劑。NHR2是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的又一個(gè)白血病致病因子，它存在于急性白血病中產(chǎn)生的融合蛋白AETFC中，而AETFC與基因的表達(dá)與活化有關(guān)，它具有多個(gè)DNA

6、結(jié)合結(jié)構(gòu)域，它可以定位在不同的靶基因上，從而調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而引起白血病的發(fā)生。首先我們通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法，基于2014年解出的NHR2-N2B復(fù)合物共晶結(jié)構(gòu)，選擇了較為準(zhǔn)確的位點(diǎn)，從SPECS公司（http://www.specs.net）和Chemdiv公司（http://www.chemdiv.com）提供的近150萬(wàn)個(gè)化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中挑選出了一系列小分子抑制劑，然后通過(guò)生物活性測(cè)試，選出了對(duì)于NHR2-N2B復(fù)合物具有