柴胡即型凝膠鼻腔噴霧劑的研制.pdf

1、柴胡(Radix Bupleuri)為傘形科柴胡屬植物的根或全草,臨床用于治療上呼吸道感染、肺炎、流感等多種發(fā)熱癥,是一療效較好的解表退熱藥。即型凝膠(insitu gel)是指以溶液狀態(tài)制備和給藥,使用后因給藥部位的生理環(huán)境改變而發(fā)生相轉(zhuǎn)變,形成凝膠狀半固體的制劑。由于其兼?zhèn)淙芤簞┡c凝膠劑的優(yōu)點(diǎn),在藥物載體研究領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。本文將柴胡制備成具有環(huán)境敏感特性的鼻用即型凝膠制劑,并對(duì)其處方組成、制備工藝、鼻腔刺激性、藥效學(xué)等方面進(jìn)

2、行了較為全面的研究和考察。
　　 第一部分選擇泊洛沙姆407(Poloxamer407,P407)作為溫敏型即型凝膠劑的凝膠材料。評(píng)價(jià)了不同濃度的P407溶液成凝性質(zhì)與溫度的關(guān)系,并且通過加入PEG4000來調(diào)節(jié)P407的膠凝溫度。結(jié)果表明20％P407,6％PEG4000溶液在30℃下呈現(xiàn)反相凝膠的性質(zhì),略低于鼻腔內(nèi)溫度,適合鼻腔給藥。流變學(xué)結(jié)果表明,P407溶液的粘度隨剪切速率的增大呈明顯下降趨勢,為假塑性流體特征；溶蝕實(shí)驗(yàn)

3、表明,凝膠在體內(nèi)的溶蝕受接觸面積、纖毛運(yùn)動(dòng)頻率、鼻腔中酶的含量以及是否處于病理狀態(tài)等條件的影響；為了考察P407凝膠基質(zhì)的安全性,采用蟾蜍上顎粘膜纖毛毒性考察方法,結(jié)果顯示,凝膠基質(zhì)對(duì)纖毛影響較小,纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間與生理鹽水組相近。
　　 第二部分制備了溫敏型柴胡即型凝膠鼻腔噴霧劑,并對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用水蒸汽蒸餾技術(shù)對(duì)柴胡揮發(fā)油進(jìn)行提取濃縮；以澄明度與纖毛毒性為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用正交實(shí)驗(yàn)篩選了復(fù)合增溶劑的組成及對(duì)揮發(fā)油的增溶作用

4、,結(jié)果表明10％Pharmasolve,2％Tween-80對(duì)揮發(fā)油增溶效果顯著,并且對(duì)鼻纖毛的毒性較??；建立了紫外分光光度法測定樣品中揮發(fā)油含量,通過體外釋放實(shí)驗(yàn)表明,即型凝膠制劑釋藥緩慢,藥物隨著凝膠的溶蝕而釋放,達(dá)到持續(xù)釋藥的目的:以揮發(fā)油中正己酸的含量為評(píng)價(jià)指標(biāo),建立氣相色譜法,對(duì)制劑的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià):通過長期實(shí)驗(yàn)表明,制劑穩(wěn)定性良好。
　　 第三部分考察了適合鼻腔給藥的pH敏感即型凝膠基質(zhì),并制備了pH敏感型柴胡即型凝膠

5、鼻腔噴霧劑。采用Carbopol940作為pH敏感即型凝膠材料,HPMC E50調(diào)節(jié)凝膠強(qiáng)度,結(jié)果發(fā)現(xiàn),制劑pH達(dá)到鼻腔內(nèi)環(huán)境pH時(shí),粘度顯著升高:對(duì)鼻腔的緩沖能力進(jìn)行考察,結(jié)果發(fā)現(xiàn)O.05mol/L的磷酸鹽緩沖溶液與鼻腔內(nèi)緩沖能力相當(dāng)；對(duì)凝膠基質(zhì)持水能力、流變學(xué)考察發(fā)現(xiàn),制劑適合鼻腔給藥。
　　 第四部分通過建立松節(jié)油致家兔發(fā)熱模型,評(píng)價(jià)了兩種即型凝膠制劑的藥效,結(jié)果表明溶液劑組給藥后5 h可達(dá)到最佳退熱效果,但其退熱持續(xù)時(shí)間

6、僅為6h左右。兩即型凝膠劑組與溶液劑組相比,前5 h藥效作用相近,但持續(xù)時(shí)間可延長至24 h。說明即型凝膠劑的確能延長藥物在家兔鼻腔中的滯留時(shí)間,藥效持續(xù)時(shí)間明顯長于普通溶液劑；建立家兔鼻炎模型,考察鼻腔病理狀態(tài)下藥效,結(jié)果發(fā)現(xiàn),病理狀態(tài)下的退熱效果低于正常狀態(tài)；通過組織學(xué)切片及纖毛毒性實(shí)驗(yàn)對(duì)制劑的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià),結(jié)果表明給予即型凝膠制劑后,鼻腔組織未見明顯紅腫,充血等現(xiàn)象,纖毛運(yùn)動(dòng)時(shí)間為生理鹽水組的80％以上,說明制劑安全性良好。