吲哚美辛溫敏型眼用即型凝膠的研制.pdf

1、眼用即型凝膠(in Situ Forming Eye Gel)是以溶液狀態(tài)滴入給藥后，能夠在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成非化學(xué)交聯(lián)的半固體制劑，該遞藥系統(tǒng)具備液體制劑與凝膠制劑的雙重優(yōu)勢(shì)，在室溫條件下為液體，以溶液形式結(jié)膜囊內(nèi)給藥后，因眼部結(jié)膜囊內(nèi)溫度較高，會(huì)迅速在眼內(nèi)發(fā)生膠凝形成半固體狀凝膠，在結(jié)膜囊內(nèi)滯留時(shí)間較長(zhǎng)，可以延長(zhǎng)藥物眼部滯留、減少藥物流失，提高制劑的生物利用度。
　　 目的：本文以吲哚美辛(IDM)為模型藥物，選用泊洛

2、沙姆P407和泊洛沙姆P188為凝膠基質(zhì)材料，制備具有適宜膠凝溫度的溫敏型眼用即型凝膠，考察凝膠中藥物釋放規(guī)律，對(duì)溫敏型眼用即型凝膠的淚液消除動(dòng)力學(xué)與生物利用度進(jìn)行探討。
　　 方法：處方篩選與優(yōu)化：在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)基質(zhì)材料泊洛沙姆407和P188經(jīng)人工淚液稀釋前后膠凝溫度進(jìn)行了考察，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化處方，并進(jìn)行優(yōu)化處方驗(yàn)證。
　　 體外釋放研究：選用無(wú)膜溶蝕模型，以人工淚液為釋放介質(zhì)，在規(guī)定時(shí)間點(diǎn)取樣，

3、考察凝膠溶蝕及藥物釋放行為，對(duì)藥物釋放機(jī)理進(jìn)行探討。采用紫外分光光度法(UV)進(jìn)行釋放度和含量測(cè)定考察
　　 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：將最優(yōu)處方的吲哚美辛溫敏型眼用即型凝膠分別進(jìn)行強(qiáng)光照射試驗(yàn)、低溫試驗(yàn)與加速實(shí)驗(yàn)，測(cè)定凝膠性狀、pH值、膠凝溫度、含量以考察制劑的穩(wěn)定性。
　　 家兔眼部刺激性試驗(yàn)：以生理鹽水為對(duì)照，采用同體左右側(cè)自身對(duì)比方法，在規(guī)定時(shí)間，單次給藥與多次給藥后，對(duì)兔眼部刺激癥狀進(jìn)行檢查、記錄，依照Draize眼部刺激性

4、試驗(yàn)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)制劑的眼部刺激性。
　　 體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)：以家兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，采用隨機(jī)分組的方法將家兔分為兩組，分別給予吲哚美辛滴眼液(對(duì)照組)和吲哚美辛溫敏型眼用即型凝膠(實(shí)驗(yàn)組)。在設(shè)定時(shí)間點(diǎn)取樣，采用高效液相色譜法測(cè)定兔眼結(jié)膜囊內(nèi)淚液樣品中吲哚美辛的濃度，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，評(píng)價(jià)吲哚美辛滴眼液和吲哚美辛溫敏型眼用即型凝膠的相對(duì)生物利用度。
　　 結(jié)果：以人工淚液稀釋前后膠凝溫度為指標(biāo)對(duì)處方篩選，得出吲哚美辛溫敏型眼

5、用即型凝膠的最佳處方基質(zhì)組成為24.48％P407、1.46％P188，體外凝膠溶蝕和藥物釋放符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程。
　　 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：強(qiáng)光照射試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛眼用即型凝膠在強(qiáng)光照射下，含量稍有降低，表明制劑對(duì)光不穩(wěn)定，應(yīng)避光保存。低溫試驗(yàn)與加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果，各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化。
　　 兔眼刺激性試驗(yàn)結(jié)果：?jiǎn)未谓o藥與多次給藥對(duì)兔眼均無(wú)明顯刺激。
　　 家兔淚液消除動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果：吲哚美辛體溫敏感眼用凝膠藥-時(shí)曲線