吲哚美辛酶觸型結(jié)腸靶向多單元給藥系統(tǒng)的研制.pdf

1、目的:吲哚美辛(IN)又名消炎痛，是最強的環(huán)氧酶(COX)抑制劑之一，主要用于急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。另外，它對結(jié)、直腸癌也有一定的治療作用。但其普通制劑生物利用度低，易引起嚴重的胃腸道損傷和肝腎功能損害等不良反應(yīng)。本研究旨在通過一系列制劑手段將其制成固體分散體以提高溶解度，增強療效，同時制成結(jié)腸靶向制劑以減少不良反應(yīng)。
　　方法:1 IN結(jié)腸靶向膠囊的制備:IN為水難溶性藥物，以DK載體材料制備固體分散體。將IN固體分散體以

2、微晶纖維素為崩解劑，乳糖為填充劑，硬脂酸鎂為潤滑劑過篩混合，用3mm平?jīng)_進行粉末直接壓片，即得小片。以處方量殼聚糖、檸檬酸三乙酯、滑石粉用5％醋酸溶液配制包衣液，采用小型滾轉(zhuǎn)式包衣鍋對小片包殼聚糖衣膜。用Eudragit FS30D同法對包了殼聚糖衣的小片進行二次包衣。最后將小片裝入明膠膠囊內(nèi)即得。通過單因素考察影響藥物釋放的主要因素，采用三因素三水平的正交試驗設(shè)計篩選最優(yōu)處方和制備工藝。
　　2 IN結(jié)腸靶向膠囊的質(zhì)量控制研究:

3、本部分研究建立了HPLC法測定IN的釋放度、含量及含量均勻度的方法，并進行方法學(xué)考察，按最優(yōu)處方制備IN結(jié)腸靶向膠囊，以其外觀、含量、釋放度為考察指標，分別進行影響因素試驗、加速試驗和長期試驗考察其穩(wěn)定性。
　　3以Wistar大鼠為受試動物，IN未包衣的片芯為參比制劑，建立HPLC法測定大鼠消化道內(nèi)藥物分布濃度的方法，計算兩種制劑在服藥后不同時間點胃腸道各組織的藥物濃度，并在不同的時間點解剖大鼠，觀察藥片在胃腸道內(nèi)的狀態(tài)，并進行

4、比較，評價IN結(jié)腸靶向制劑的結(jié)腸定位效果。
　　4以Beagle犬為受試動物，以市售IN普通膠囊為參比制劑，建立HPLC法測定Beagle犬血漿中IN濃度的方法，并繪制兩種制劑的藥-時曲線，計算藥動學(xué)參數(shù)和相對生物利用度，研究IN制劑在Beagle犬體內(nèi)的藥代動力學(xué)。
　　結(jié)果:1以藥物的釋放度為指標，依據(jù)單因素考察和正交試驗的結(jié)果確定IN結(jié)腸靶向膠囊的最佳處方。片芯最優(yōu)處方為:IN固體分散體5mg，乳糖7mg，NC3mg，

5、硬脂酸鎂1％，片劑硬度為2kg，片重為15mg左右。殼聚糖包衣液最優(yōu)處方為:包衣液濃度為2％，增塑劑NC用量為15％，抗黏劑滑石粉用量為30％，包衣增重為5％。腸溶層包衣液最優(yōu)處方為:FS包衣液固含量為20％，增塑劑NC用量為5％，抗黏劑滑石粉用量為40％，包衣增重為3％。
　　2建立HPLC法測定IN結(jié)腸靶向膠囊釋放度的方法。確定檢測波長為320nm，方法學(xué)考察結(jié)果表明，在3種釋放介質(zhì)中，濃度與峰面積線性關(guān)系良好，輔料無干擾，溶

6、液穩(wěn)定性，準確度與精密度，回收率均符合要求，此方法可以用于IN結(jié)腸靶向膠囊釋放度的測定。
　　3建立了使用HPLC測定IN結(jié)腸靶向膠囊的含量及含量均勻度的方法，檢測波長為320nm，經(jīng)方法學(xué)驗證，輔料及溶劑對主藥的測定沒有干擾，濃度在0.2～50μg·mL-1范圍內(nèi)，IN濃度與峰面積線性關(guān)系良好，回歸方程為A=65151C+9771.7，相關(guān)系數(shù)γ=0.9998。溶液穩(wěn)定性、精密度、回收率等均符合要求，此方法簡單、準確，可用于IN

7、結(jié)腸靶向膠囊的質(zhì)量控制。
　　4影響因素試驗中，在60℃條件下，在相對濕度92.5％條件下，在照度為4500±500lx條件下及加速試驗條件下，制劑的外觀未發(fā)現(xiàn)明顯變化，含量及釋放度均無明顯影響。結(jié)果表明本制劑對高溫和光照穩(wěn)定，但考慮到所用的輔料，建議保存時應(yīng)采取防潮的措施。
　　5建立了HPLC法來測定大鼠胃腸道組織中的IN濃度，檢測波長為228nm，空白組織對主藥的測定沒有干擾，在濃度0.2-10μg·mL-1范圍內(nèi)，I

8、N濃度與峰面積線性關(guān)系良好，回歸方程A=60681C+17576，γ=0.9994。準確度，精密度，回收率，樣品穩(wěn)定性（包括短期穩(wěn)定性、長期穩(wěn)定性和凍融穩(wěn)定性）均符合要求。服用IN結(jié)腸靶向片組的大鼠在相應(yīng)的時間點解剖后，在其胃和小腸內(nèi)發(fā)現(xiàn)了未崩解的藥片，在結(jié)腸中未發(fā)現(xiàn)藥片，比較直觀地確證了本制劑的結(jié)腸靶向特性。試驗證明自制結(jié)腸靶向制劑定位準確。
　　6建立了HPLC法測定Beagle犬血漿中IN的濃度，檢測波長為228nm，血漿中

9、的內(nèi)源性物質(zhì)對主藥的測定沒有干擾，在濃度0.08-8μg·mL-1范圍內(nèi)，IN濃度與峰面積線性關(guān)系良好，回歸方程A=266793C+29584，γ=0.9993。準確度，精密度，回收率，樣品穩(wěn)定性（包括短期穩(wěn)定性、長期穩(wěn)定性和凍融穩(wěn)定性）均符合要求。參比制劑Tmax為2.00h，自制制劑Tmax為16.25h，與參比制劑相比達峰時間有明顯的滯后。IN結(jié)腸靶向膠囊與參比制劑的相對生物利用度為109.9％。從另一個側(cè)面表明自制結(jié)腸靶向制劑的