葉酸修飾姜黃素結(jié)腸靶向自微乳給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、姜黃素是從姜科姜黃屬植物姜黃的植物根莖中提取的一種天然有效成份，具有抗多種腫瘤活性的作用，如結(jié)腸癌、十二指腸癌、食道癌、賁門竇癌、胃癌、肝癌、胸腺癌、白血病、口腔癌和前列腺癌等。臨床I期試驗(yàn)證明姜黃素治療結(jié)直腸癌是安全有效的。盡管作為化療藥的姜黃素在治療結(jié)腸癌方面有很多潛在優(yōu)勢，但是姜黃素自身也存在很多缺陷，如水溶性低、首過效應(yīng)強(qiáng)以及口服吸收差等。本文通過將姜黃素制成葉酸修飾自微乳結(jié)腸定位釋藥膠囊制劑達(dá)到提高姜黃素的溶解度和改善其對(duì)結(jié)腸

2、癌的治療作用;自微乳制劑從膠囊釋放后在結(jié)腸中水的作用下形成微乳，利用與結(jié)腸粘膜或結(jié)腸癌細(xì)胞表面高度表達(dá)的葉酸受體的結(jié)合作用，將藥物通過內(nèi)吞進(jìn)入體內(nèi)，以促進(jìn)其口服吸收或提高其治療作用。
　　 本文測定了姜黃素在不同油相、表面活性劑和助表面活性劑的溶解度，選擇對(duì)姜黃素溶解度較高的輔料并通過三元相圖篩選出自微乳處方所用的油相、表面活性劑和助表面活性劑;以溶解度和粒徑為指標(biāo)用單純形網(wǎng)格法確定了各組分比例，優(yōu)化處方為:表面活性劑(Crem

3、ophor EL):57.5％，助表面活性劑(Transcutol HP):32.5％，油相(Capryol90):10％。
　　 將葉酸-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、葉酸-聚乙二醇-膽固醇半琥珀酸酯與葉酸-聚乙二醇-膽固醇分別作為表面活性劑，加入到自微乳優(yōu)化處方中，利用大鼠在體結(jié)腸循環(huán)考察了結(jié)腸粘膜對(duì)葉酸修飾的自微乳制劑的吸收率，結(jié)果表明當(dāng)制劑中加入的葉酸-聚乙二醇-膽固醇半琥珀酸酯與Cremophor EL的比值為1∶1

4、00時(shí)能顯著增加大鼠結(jié)腸粘膜對(duì)姜黃素的吸收。
　　 取適量葉酸修飾姜黃素自微乳用蒸餾水稀釋后得到的微乳，在透射電鏡下觀察液滴呈球形，形態(tài)規(guī)則，無黏連。平均粒徑為31.1nm，zeta電位為-6.56mV。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明葉酸修飾姜黃素自微乳結(jié)腸溶膠囊能在結(jié)腸部位釋放姜黃素。
　　 采用熒光顯微鏡和流式細(xì)胞術(shù)考察葉酸修飾自微乳制劑靶向腫瘤細(xì)胞的能力，結(jié)果均表明葉酸修飾的自微乳制劑可通過葉酸受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用靶向腫瘤細(xì)胞。<

5、br>　　 在大鼠藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中，采用高效液相色譜法檢測大鼠血漿中姜黃素的含量，用DAS2.0藥代動(dòng)力學(xué)軟件處理，計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(AUC，MRT和t1/2等)。結(jié)果表明大鼠口服葉酸修飾姜黃素自微乳結(jié)腸靶向膠囊的曲線下面積大于姜黃素自微乳結(jié)腸靶向膠囊組，半衰期延長，葉酸修飾的姜黃素自微乳結(jié)腸靶向膠囊達(dá)峰時(shí)間為8.3h，長于姜黃素自微乳結(jié)腸靶向膠囊組的6.2h。葉酸修飾姜黃素自微乳相對(duì)于姜黃素自微乳的生物利用度為149.2％，說明葉