莪術油亞微乳給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、莪術油是從姜科姜黃屬植物溫郁金、蓬莪術、廣西莪術的根莖中提取的揮發(fā)油，其主要成分為多種倍半萜類，其藥理作用主要有抗病原體、抗腫瘤、抗炎、抗血栓、增強免疫以及興奮平滑肌等。特別是抗病毒、抗腫瘤作用顯著，莪術油對流感病毒、流感病毒A、副流感病毒、呼吸道合胞病毒以及金黃色葡萄球菌等病菌有明顯的抑制作用。近幾年研究表明，莪術油可以干擾腫瘤細胞DNA的合成，阻斷腫瘤細胞進入S期而停止增殖達到抗癌目的。目前，莪術油靜脈給藥的主要劑型是莪術油葡萄糖注

2、射液，但莪術油葡萄糖注射液穩(wěn)定性差，且有較大的刺激性和過敏反應，本實驗以增加莪術油的穩(wěn)定性、減小莪術油的毒副作用、增加其制劑的靶向性為目的，研制了莪術油亞微乳。 本研究用單因素考察和正交設計試驗相結合的方法對莪術油亞微乳的處方及制備工藝進行了篩選優(yōu)化。對處方中乳化劑及乳化劑的種類和用量、穩(wěn)定劑的使用、終乳的pH值、乳化方法、乳化壓力和次數(shù)及滅菌方法等進行了單因素考察，對工藝中初乳剪切乳化溫度、均質壓力、均質次數(shù)、均質溫度等幾個主

3、要影響因素采用L34進行了4因素3水平的正交設計試驗優(yōu)化篩選，實驗中以所得乳劑的粒徑分布和穩(wěn)定性綜合指數(shù)為考察指標，結果得出莪術油亞微乳的最佳處方組成為：莪術油2％、大豆油7.5％、中鏈油7.5％、F-682％、VE0.03％、甘油2.25％、pH6.75。最佳制備工藝為：剪切乳化溫度為75℃、均質壓力為10000psi、均質次數(shù)3次、均質溫度50℃。所制備的莪術油亞微乳為白色乳狀液體，有蘭色乳光，平均粒徑為150nm～500nm，pH

4、為5.5～7.5，粘度為0.003Pa.s、ζ電位為-50mV～-70mV。 建立了莪術油亞微乳中莪術油的含量測定方法，用HPLC測定莪術油亞微乳中莪術油指標成分吉馬酮含量的方法，對莪術油亞微乳中莪術油的含量進行控制，測定中莪術油與色譜峰面積線性關系良好，回歸方程為A=705.91CZTO+258.67，r=0.9999，試驗的精密度、準確度均符合要求。對莪術油亞微乳的穩(wěn)定性進行了考察。加速試驗結果表明，30℃和40℃加速實驗6

5、個月后，莪術油亞微乳外觀性狀不發(fā)生變化，主藥含量不下降，各項參數(shù)不發(fā)生變化，說明莪術油制成亞微乳后穩(wěn)定性增加。 本研究對莪術油亞微乳在家兔體內(nèi)的藥動學及在大鼠體內(nèi)的組織分布進行了系統(tǒng)的研究。用丹參酮ⅡA為內(nèi)標，用HPLC法測定莪術油指標成分吉馬酮的血藥濃度，藥代動力學結果表明，莪術油亞微乳靜脈注射后，其藥動學在家兔體內(nèi)符合二室模型，其藥動學參數(shù)為A=816.67ng.ml-1，a=3.04h-1，B=138.32ng.ml-1，

6、β=0.076h-1，V(c)=0.2207ng.Kg-1，T1/2a=0.408h，T1/2β=11.576h，K21=0.4461h-1,K10=0.492h-1，K12=2.176h-1，ACU=1986.1ng.ml-1h，Cl(s)=90.83ngKg-1h，MRT=14.875h.半衰期比莪術油注射液的半衰期明顯增大，說明莪術油制備成莪術油亞微乳后有明顯的緩釋作用。大鼠體內(nèi)的組織分布研究結果表明，莪術油亞微乳靜脈注射后主要分

7、布于肝、肺、脾、腎組織中。 本研究對莪術油亞微乳的安全性進行了系統(tǒng)的考察，分別對莪術油亞微乳和莪術油注射液進行了小鼠靜注LD50實驗，結果為ZTOFSE的LD50值為810mg/Kg，是莪術油注射液280mg/Kg的2.9倍。局部刺激性試驗、溶血性試驗結果顯示，ZTOFCE基本無局部刺激性、溶血性消失，表明莪術油制備成莪術油亞微乳后，副作用大大減小。亞急性毒性實驗結果顯示，莪術油亞微乳對血液、心臟、肺臟、肝臟、腎臟、脾臟等器官組

8、織無損害作用，血液指標和胸腺指數(shù)顯示莪術油亞微乳還有一定的免疫增強作用。說明莪術油亞微乳是一種安全的制劑。 用小鼠在體S-180肉瘤建立了腫瘤模型進行了莪術油亞微乳抗腫瘤藥效學的研究。在莪術油用量為100mg/Kg時，抑瘤率達45.3％，其抗腫瘤的效果可以達到20mg/Kg環(huán)磷酰胺藥量的抑瘤效果，說明莪術油亞微乳在安全范圍內(nèi)可以達到較好的抑瘤效果。 本研究表明，莪術油制備成亞微乳后，可以有效地提高制劑中莪術油的載藥量和穩(wěn)