丹參川芎嗪鼻用溫敏凝膠的研制.pdf

1、目的：研究制備丹參川芎嗪鼻用溫敏型凝膠制劑；同時(shí)對(duì)其體外釋放度和粘膜滲透進(jìn)行考察，并對(duì)該制劑的鼻纖毛毒性和粘膜刺激性進(jìn)行初步考察。
　　方法：將丹參川芎嗪注射液作為研究對(duì)象，制備其鼻用溫敏凝膠制劑。設(shè)計(jì)L9(34)正交試驗(yàn)方法，以DSS提取率作為指標(biāo)，優(yōu)選出丹參川芎嗪鼻用溫敏凝膠制劑中 DSS的最佳提取工藝；以 P407、P188和PEG-6000為考察因素，凝膠溶液的膠凝溫度為考察指標(biāo)，通過(guò)運(yùn)用星點(diǎn)設(shè)計(jì)—效應(yīng)面法來(lái)預(yù)測(cè)和優(yōu)選該制

2、劑的最佳基質(zhì)中各組分的比例，并對(duì)所得處方進(jìn)行驗(yàn)證；同時(shí)利用Franz擴(kuò)散池加半透膜的方法研究所得優(yōu)化基質(zhì)處方中DSS和LH體外釋放規(guī)律和速率，進(jìn)一步篩選最佳基質(zhì)處方；以制劑中DSS和LH的粘膜累積滲透量為指標(biāo)，優(yōu)化和篩選凝膠制劑中助粘膜滲透劑及其比例；采用無(wú)膜溶出法考察丹參川芎嗪鼻用溫敏凝膠制劑中藥物釋放與凝膠溶蝕的相關(guān)關(guān)系并分析其溶出規(guī)律。最終確定了該制劑的組方及各成分比例，同時(shí)對(duì)制劑纖毛毒性及粘膜刺激性進(jìn)行了考察。采用SD大鼠鼻腔多

3、次給藥觀察丹參川芎嗪鼻用溫敏凝膠對(duì)鼻腔粘膜的刺激性；蟾蜍上顎纖毛試驗(yàn)考察該凝膠的纖毛毒性。
　　結(jié)果：丹參川芎嗪鼻用溫敏凝膠制劑中丹參藥材的最佳提取工藝為：12倍水浸泡12 h，煎煮2 h；丹參川芎嗪鼻用溫敏凝膠最佳基質(zhì)處方中P407、P188、PEG-6000分別為18％、7%、1%；最佳粘膜促滲劑為3%的1,2-PG；制劑中藥物12 h累積釋放度均超過(guò)載藥量的70%， DSS和LH的體外累積釋放度方程分別為L(zhǎng)n(100-Qt)

4、=-0.3491t+4.6231和Ln(100-Qt)=-0.5979t+4.3582。凝膠制劑中DSS和LH的12 h粘膜累積滲透量分別為119.72μg?cm-2和2649.77μg?cm-2，體外釋放和粘膜滲透擬合曲線均與一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程相符，因此表明該凝膠制劑具有明顯的緩釋特性。同時(shí)，比較DSS和LH的體外釋放和粘膜滲透方程可知，粘膜滲透速率小于釋放速率，說(shuō)明鼻腔粘膜是限制藥物進(jìn)入人體起治療作用的主要限制步驟。大鼠黏膜毒性試驗(yàn)表明