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文檔簡介
1、γ-氨基丁酸(GABA)B型受體為代謝型受體,屬于G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptor,GPCR)的C家族。GABAB受體不僅在哺乳動物的丘腦、下丘腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在,近年來的很多研究發(fā)現(xiàn)GABAB受體也分布在外周神經(jīng)系統(tǒng)的多種組織中。GABAB受體介導(dǎo)緩慢和長時(shí)程的突觸傳遞抑制效應(yīng)。有研究表明GABAB受體激活后可通過轉(zhuǎn)激活I(lǐng)GF-1R介導(dǎo)下游的PI3K/AKT、ERK等信號通路的活化,進(jìn)而調(diào)控神經(jīng)
2、細(xì)胞的存活。
本實(shí)驗(yàn)以小鼠小腦顆粒神經(jīng)元(CGN)和人胚胎腎細(xì)胞(HEK293)為主要的研究模型,初步研究了GABAB受體激活JNK的分子機(jī)制和生理功能。首先用GABAB受體的配體GABA刺激CGN細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)能夠瞬時(shí)激活JNK,然后利用Western Blot技術(shù)檢測了GABAB受體的特異性激動劑Baclofen對CGN細(xì)胞中JNK活化的影響,CGP54626即GABAB受體的特異性的抑制劑能夠明顯阻斷GABAB受體介導(dǎo)的JN
3、K的磷酸化。在人胚胎腎細(xì)胞(HEK293)中轉(zhuǎn)入GB1和GB2的表達(dá)質(zhì)粒,然后用GABA和Baclofen刺激后也能瞬時(shí)激活JNK。用JNK的抑制劑SP600125預(yù)處理細(xì)胞,可以明顯降低Baclofen對低鉀誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用,這說明GABAB受體激活JNK可以抗神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡。用PI3K的抑制劑Wortmannin預(yù)處理細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)PI3K被抑制后并不影響JNK的活化,因此JNK激活對神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用不同于轉(zhuǎn)激活信號通路
4、。用PTX即Gi/o蛋白的抑制劑預(yù)處理不能抑制Baclofen對JNK的激活作用,這表明Gi/o蛋白并沒有參與到GABAB受體介導(dǎo)的JNK的激活,在共轉(zhuǎn)GB1、GB2質(zhì)粒的HEK293細(xì)胞中用PTX處理也不能抑制Baclofen對JNK的激活作用。實(shí)驗(yàn)證明小G蛋白Rac參與了GABAB受體介導(dǎo)的JNK的激活。
綜上所述,本研究初步證實(shí)了GABAB受體可通過激活非依賴于Gi/o蛋白但依賴于Rac的JNK信號通路,從而對抗神經(jīng)元的
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