轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ的分子調(diào)控機(jī)制及其生物學(xué)功能的研究.pdf

1、研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ促進(jìn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和誘導(dǎo)上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化(EMT)。最近我們的研究表明TAZ受腫瘤抑制信號通路Hippo通路調(diào)控。但是作為轉(zhuǎn)錄共激活子,TAZ如何通過轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄并行使生物學(xué)功能卻還不清楚。通過實驗我們發(fā)現(xiàn)TEAD轉(zhuǎn)錄因子家族成員是介導(dǎo)TAZ生物學(xué)功能的重要下游轉(zhuǎn)錄因子。阻斷TEAD與TAZ的結(jié)合或者抑制細(xì)胞內(nèi)源的TEAD的表達(dá),都可以阻斷了TAZ促進(jìn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和誘導(dǎo)上皮細(xì)胞向間充

2、質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化的生物學(xué)功能。同時,我們還發(fā)現(xiàn)結(jié)締組織生長因子(CTGF)是轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ和轉(zhuǎn)錄因子TEAD的下游直接靶基因。我們的研究闡明了轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ和轉(zhuǎn)錄因子TEAD的相互作用關(guān)系,以及二者的相互作用在轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ行使生物學(xué)功能中的作用機(jī)制。
　　轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ的活性受Hippo通路調(diào)控,Hippo通路的激活會促進(jìn)TAZ從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運至細(xì)胞質(zhì)中,從而抑制了TAZ與核轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合。我們的研究發(fā)現(xiàn)TAZ的蛋白質(zhì)降

3、解受SCFβ-TrCP的E3泛素連接酶的調(diào)控。Β-TrCP與TAZ之間的相互作用受Hippo通路的調(diào)控。轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ被激酶磷酸化后,激酶CKIs接著磷酸化TAZ,從而促進(jìn)了β-TrCP與TAZ之間的結(jié)合。因此,Hippo通路不僅僅促進(jìn)轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ滯留在細(xì)胞質(zhì)中,還促進(jìn)TAZ的蛋白質(zhì)降解。TAZ的依賴于蛋白酶體的降解對TAZ的生物學(xué)功能調(diào)控也有著重要作用。
　　轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ作為受Hippo通路的調(diào)控。Hippo通路

4、調(diào)控TAZ的活性是通過激酶LATS直接磷酸化TAZ,促進(jìn)轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ滯留在細(xì)胞質(zhì)中并且促進(jìn)TAZ的蛋白質(zhì)降解。然而轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ的去磷酸化調(diào)控機(jī)制以及調(diào)控TAZ活性的磷酸酶一直都不清楚。這里我們發(fā)現(xiàn)蛋白磷酸酶1(PP1)是調(diào)控TAZ活性的磷酸酶。PP1可以去磷酸化TAZ的Ser89位點和Ser311位點,從而促進(jìn)TAZ的核定位與蛋白穩(wěn)定性。進(jìn)一步的,我們還發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因ASPP2可以促進(jìn)TAZ與PP1的結(jié)合,從而調(diào)控轉(zhuǎn)錄共激