選擇性S1PR1調(diào)節(jié)劑對(duì)腦出血模型保護(hù)作用的研究.pdf

1、背景和目的：臨床前期及臨床概念驗(yàn)證性研究已經(jīng)表明1-磷酸鞘氨醇受體(Sphingosine-1-Phosphate Receptor, S1PR)調(diào)節(jié)劑芬戈莫德（Fingolimod）可以改善腦出血患者臨床轉(zhuǎn)歸。然而其在腦出血病程中，究竟作用于何種S1PR亞型而起到保護(hù)作用，仍不是十分清楚。此外，由于芬戈莫德作用于S1PR的多種亞型而引起的多種副作用，限制了其在卒中患者治療中的應(yīng)用。而RP101075是選擇性 S1PR1激動(dòng)劑，較芬戈莫

2、德具有更好的藥物安全性。在本試驗(yàn)中，我們主要研究了PR101075在腦出血小鼠模型中的治療作用。
　　方法：通過自體血小鼠腦基底節(jié)注入的方法，在278只雄性C57BL/6小鼠中成功建立腦出血模型。腦出血模型鼠在術(shù)后30分鐘進(jìn)行隨機(jī)分組，各組分別給予RP101075、溶劑以及S1PR1阻滯劑W146灌胃，每天一次，連續(xù)三天。腦出血模型建立后，評(píng)估其神經(jīng)功能缺損、腦水腫、腦內(nèi)免疫細(xì)胞增殖程度、血腦屏障完整性以及細(xì)胞凋亡程度。
　

3、　結(jié)果：RP101075顯著減輕了腦出血所引起的神經(jīng)功能缺損以及腦水腫。而S1PR1阻滯劑W146能夠阻斷RP101075的這種保護(hù)作用。RP101075減少了腦出血損傷后浸潤(rùn)至中樞系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)減少多種細(xì)胞因子的表達(dá)。RP101075保護(hù)了血腦屏障的完整性，并對(duì)神經(jīng)元起到直接保護(hù)作用，降低了細(xì)胞凋亡程度。
　　結(jié)論：RP101075通過作用于S1PR1，發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用，從而在腦出血模型起