鹿瓜多肽、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑-雷諾昔酚對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物作用及相關(guān)研究.pdf

1、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨折已構(gòu)成威脅絕經(jīng)后婦女健康主要疾病，以往采用雌激素替代療法預(yù)防和治療婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，但雌激素替代療法存在陰道不規(guī)則出血、體重增加、乳房痛、子宮內(nèi)膜增生等副作用，長期應(yīng)用會增加忠子宮肌瘤、血栓栓塞性疾病、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的危險性，這使得應(yīng)用雌激素防治婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松受到了影響。研究發(fā)現(xiàn)，SERMs對骨組織具有雌激素樣骨保護(hù)作用，對乳腺和子宮具有拮抗雌激素的作用，在防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的同時避免了雌激

2、素對機(jī)體產(chǎn)生的不利影響。另外，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，鹿瓜多肽注射液具有誘導(dǎo)新骨形成、加快成骨和骨折修復(fù)的作用。 為了進(jìn)一步了解上述兩種藥物對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的影響及作用機(jī)制，我們利用去卵巢大鼠來進(jìn)行了以下工作：(1).通過觀察RAL對去勢大鼠骨密度、骨組織形態(tài)學(xué)、骨生物力學(xué)指標(biāo)的影響，了解RAL對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的藥物作用。(2).通過觀察RAL對去勢大鼠松質(zhì)骨中TNF-α表達(dá)及相關(guān)血生化指標(biāo)的影響，了解RAL對骨吸收作用的影響，并探討其骨

3、保護(hù)機(jī)制。(3).通過觀察CCP對去卵巢大鼠骨密度及松質(zhì)骨中BMP2表達(dá)的影響，了解CCP對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的作用及其機(jī)制。 本研究主要包括以下內(nèi)容：(1).將30只SD雌性大鼠隨機(jī)分為SHAM組、OVX組、OVX+RAL組，給予OVX+RAL組大鼠雷諾昔酚、生理鹽水懸液灌胃(1mg/kg·d)，其它兩組大鼠給予等量生理鹽水(3ml/kg/d)灌胃；術(shù)后20周處死所有大鼠，心臟采血行血生化指標(biāo)檢測；測量各組大鼠股骨、腰椎骨密度；部

4、分大鼠股骨標(biāo)本進(jìn)行骨生物力學(xué)指標(biāo)檢測；L2椎體及股骨髁部標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)觀察，并進(jìn)行骨形態(tài)計量學(xué)分析；利用免疫組織化學(xué)染色及用圖象分析方法對各組大鼠松質(zhì)骨TNF-α表達(dá)進(jìn)行灰度值分析。 (2).將30只SD雌性大鼠隨機(jī)分為SHAM組、OVX組、OVX+CCP組，給予OVX+CCP組大CCP注射液肌注(0.6ml/kg/d)，其它兩組大鼠給予等量生理鹽水肌注；術(shù)后20周處死所有大鼠，測量各組大鼠股骨、腰椎骨密度，L2椎體及股骨髁部標(biāo)

5、本進(jìn)行組織學(xué)觀察；利用免疫組織化學(xué)染色及用圖象分析方法對各組大鼠松質(zhì)骨中BMP2表達(dá)進(jìn)行灰度值分析。 結(jié)果：(1).OVX組大鼠皮質(zhì)骨及松質(zhì)骨BMD、股骨生物力學(xué)指標(biāo)及骨形態(tài)計量學(xué)指標(biāo)較SHAM組顯著下降(P＜0.01)，OVX+RAL組大鼠的上述指標(biāo)明顯高于OVX組(P＜0.01)，接近SHAM組水平(P＞0.05)。 (2).OVX組大鼠松質(zhì)骨中TNFα陽性細(xì)胞灰度值(137.89±7.80)較SHAM組(165.1

6、7±7.60)明顯降低(P＜0.01)，表明去勢后大鼠松質(zhì)骨中TNF-α表達(dá)明顯增加，TNF-α對骨吸收的刺激作用增強(qiáng)；OVX+RAL組大鼠松質(zhì)骨中TNFα陽性細(xì)胞灰度值(161.70±3.19)高于OVX組(137.89±7.80)(P＜0.01)，表明經(jīng)RAL治療的去勢大鼠松質(zhì)骨中TNF-α陽性表達(dá)明顯減弱。OVX組大鼠血ALP、Ca2+值較SHAM組和OVX+RAL組明顯升高(P＜0.01)，而OVX+RAL組血ALP、Ca2+值

7、與SHAM組無顯著差別(P＞0.05)，各組血P值無明顯差異(P＞0.05)。 (3).OVX+CCP組大鼠各部位BMD明顯高于OVX組(P＜0.01)，但與SHAM組仍有明顯差別(P＜0.01)；OVX+CCP組較OVX組腰椎小梁相對豐富，骨皮質(zhì)相對較厚，小梁間隔較小，但未達(dá)到SHAM組水平(P＜0.01)。OVX組BMP2陽性灰度值(146.69±2.54)明顯低于SHAM組(175.36±3.92)(P＜0.01)，表明去

8、勢后大鼠骨組織中BMP2表達(dá)增多，骨轉(zhuǎn)換加快；而OVX+CCP組大鼠松質(zhì)骨中BMP2陽性灰度值(141.20±2.95)較OVX組(146.69±2.54)進(jìn)一步降低(P＜0.01)，表明OVX+CCP組松質(zhì)骨中BMP2的表達(dá)比OVX組明顯增強(qiáng)。 實驗得出以下結(jié)論(1).RAL能夠明顯抑制骨質(zhì)疏松的形成，對維護(hù)低雌激素水平情況下機(jī)體骨礦含量、骨細(xì)微結(jié)構(gòu)及骨生物力學(xué)性能具有顯著效果。 (2).RAL可抑制去勢大鼠松質(zhì)骨中T