2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、目前,糖尿病已經(jīng)成為了繼心腦血管疾病和癌癥之后嚴(yán)重威脅人類健康的第三大疾病。其中糖尿病患者中約95%為Ⅱ型糖尿病患者。Ⅱ型糖尿病主要的發(fā)病基礎(chǔ)是胰島素抵抗。胰島素抵抗的概念是指機(jī)體對一定濃度的胰島素的生物學(xué)作用不能保持正常水平,表現(xiàn)為胰島素的靶器官或靶組織對胰島素敏感性及反應(yīng)性降低。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)屬于核受體家族成員,是配體激活轉(zhuǎn)錄因子,參與葡萄糖和脂代謝的調(diào)節(jié),增加組織對胰島素的敏感性,改善胰島素抵抗。

2、>  噻唑烷二酮類是一種針對PPARγ的糖尿病治療藥物,其不良反應(yīng)有增加體重,水腫和水潴留,誘發(fā)和加重心功能不全及肺水腫。因此,具有胰島素增敏效果而無其他副作用的選擇性PPARγ部分激動(dòng)劑是開發(fā)新型Ⅱ型糖尿病藥物的方向。
  本研究建立了基于螢火蟲熒光素酶報(bào)告基因的新藥篩選模型。通過將PPARγ的配體結(jié)合區(qū)(PPARγ-LBD)基因序列克隆到含有GAL4 DNA結(jié)合域的pBIND載體構(gòu)建pBIND-PPARγ-LBD的重組質(zhì)粒。該

3、質(zhì)粒與含GAL4響應(yīng)元件和熒光素酶的報(bào)告質(zhì)粒pG5 luc質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染至HEK-293T細(xì)胞中,通過測定螢火蟲熒光素酶的活性評價(jià)化合物的轉(zhuǎn)錄激活活性。之后對MDC小分子片段庫進(jìn)行化合物篩選。而且對PPARγ-LBD蛋白進(jìn)行表達(dá)純化,在質(zhì)譜水平上驗(yàn)證篩選出的化合物與PPARγ-LBD蛋白是否有結(jié)合活性。
  利用糖皮質(zhì)激素-地塞米松刺激HepG2細(xì)胞使之產(chǎn)生胰島素抵抗,從而建立胰島素抵抗模型。在此細(xì)胞模型上進(jìn)行體外藥效學(xué)篩選。為了進(jìn)一

4、步明確化合物的降糖作用,利用高脂飲食聯(lián)合鏈脲佐菌素建立Wistar大鼠Ⅱ型糖尿病模型,對化合物進(jìn)行體內(nèi)水平藥效篩選。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,化合物MDCCCL1636能夠在細(xì)胞水平改善胰島素抵抗;改善糖尿病大鼠體重;明顯降低血清中的葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的濃度,升高高密度脂蛋白的水平;降低給糖后的高血糖作用。結(jié)果表明化合物MDCCCL1636能夠改善糖脂代謝紊亂,對Ⅱ型糖尿病有較好的治療作用。
  通過體外細(xì)胞毒性實(shí)

5、驗(yàn)、斑馬魚胚胎發(fā)育毒性實(shí)驗(yàn)和大鼠急性毒性實(shí)驗(yàn),對化合物MDCCCL1636進(jìn)行體內(nèi)外毒性評價(jià),結(jié)果表明MDCCCL1636的毒性小于匹格列酮。
  最后,對化合物影響細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路進(jìn)行研究,化合物MDCCCL1636能夠提高AKT、GSK-3β、GS的活性,表明化合物通過PI3K信號途徑調(diào)節(jié)糖脂代謝。
  總之,本研究通過體內(nèi)體外多種篩選方法篩選,篩選出化合物MDCCCL1636具有PPARγ部分激動(dòng)活性,能夠改善胰島

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