2型糖尿病的藥物治療

1、2型糖尿病的藥物治療,馬鞍山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科陳衛(wèi)紅,葡萄糖代謝－調(diào)節(jié)糖代謝的激素,,前言,,慢性高血糖,長期損傷造成功能缺陷、衰竭,什么是糖尿??？,前言,,糖尿病的診斷(1997年ADA建議，1999年WHO評議）,診斷標(biāo)準(zhǔn)：有糖尿病癥狀并且隨機血漿葡萄糖濃度≥200mg/dl(11.1mmol/L) 或 者空腹血漿葡萄糖濃度≥ 126mg/dl（7.0mmol/L) 或 者OGTT 2小時血漿

2、葡萄糖濃度≥200mg/dl(11.1mmol/L)需重復(fù)一次確認(rèn)，診斷才能成立。,前言,,三個月平均血糖的水平：HbA1c,糖化血紅蛋白（HbA1c）血中葡萄糖與紅細(xì)胞的血紅蛋白相結(jié)合的產(chǎn)物，即紅血球的血紅蛋白中糖基化部分，稱為糖化血紅蛋白反映平均血糖濃度最好的組分反映測定前2-3個月的平均血糖水平HbA1c 的達(dá)標(biāo)值A(chǔ)CE(1) ，CDS(2)：< 6.5% ADA(2)：< 7.0%,ACE:Amer

3、ican College of Endocrinology；CDS:Canadian Diabetes Strategy ADA:American Diabetes Association；CMA: Canadian Medical Association,前言,糖尿病-----以高血糖為共同特點分類-----1型糖尿病----需終身使用胰島素治療 2型糖尿病 其他類型糖尿病 妊娠期糖尿病

4、以2型糖尿病為最常見,臨床上2型糖尿病約占總數(shù)的93.7%,在明確診斷之前常已有高血糖多年(平均7年),并已有器官組織的損害。ＩＤＦ提出糖尿病的治療目標(biāo)不能僅局限于控制血糖水平,還要將提高病人的生活質(zhì)量作為重要指標(biāo)。ＩＤＦ提出的五項基本措施,即飲食治療、體育鍛煉、藥物治療、糖尿病教育和自我血糖監(jiān)測,在21世紀(jì)仍然需要對糖尿病進行綜合治療。還應(yīng)注意同時積極處理心腦血管疾病危險因子如高血壓、脂代謝紊亂等。,糖尿病的危害,慢性并發(fā)癥----血

5、管病變,急性并發(fā)癥-------糖尿病酮癥酸中毒，高滲性昏迷,,大血管病變,微血管病變,,腦梗塞--,冠心病--,肢體血管病變,腎病,視網(wǎng)膜病變,,其他,其他,神經(jīng)病變----周圍神經(jīng)、植物神經(jīng)、顱神經(jīng),世界各國糖尿病患病率預(yù)測,預(yù)測患病率(百萬),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,年份,1995,2000,2025,,,,World Health Organization, 1997.,,ID

6、F（2010年3月數(shù)據(jù)）預(yù)測2030年糖尿病患者將達(dá)五億人,Due to the new study, we expect the projected estimates of the number of people with diabetes in the year 2030 will be close to half a billion.,,,,,,,,,,,,,,,,,,住院和其他的治療(59.1%),急性并發(fā)癥(3.

7、3%),其他心血管疾病(1.3%),中風(fēng)(3.7%),晚期腎病(10.6%),截肢(3.7%),冠心病(17.1%),眼(1.2%),*與沒有糖尿病但具有相同條件（身體情況、年齡、性別和地理位置）的人群相比，超出的健康費用Selby JV et al. Diabetes Care. 1997;20:1396-1402.,總計超額*: $282.7 百萬,,,,,,,,,糖尿病相關(guān)的各種費用所占的比例,,超過70%的中國2

8、型糖尿病患者HbA1c不達(dá)標(biāo),73%,27%,Curr Med Res Opin. 2009 Jan;25(1):39-45.,,中國糖尿病患病率已達(dá)9.7%，形式嚴(yán)峻中國糖尿病并發(fā)癥發(fā)病率高，醫(yī)療消費巨大血糖控制達(dá)標(biāo)可以減少并發(fā)癥，但中國目前平均HbA1c控制水平仍遠(yuǎn)未達(dá)標(biāo),2型糖尿病的病因?qū)W,病例生理特點,肝臟、脂肪組織和骨骼肌的胰島素抵抗,胰島B細(xì)胞分泌胰島素異常,,,發(fā)病原因,,遺傳因素,環(huán)境因素,2型糖尿病的病理生理學(xué)改變

9、,碳水化合物消化酶,葡萄糖,,β-細(xì)胞分泌缺陷,,肝糖產(chǎn)生過多,存在胰島素抵抗的組織,,,,,,,葡萄糖攝取減少,脂肪分解過多,,,,,,,,,,什么是胰島素抵抗？,靶器官對胰島素的反應(yīng)性降低。胰島素抵抗除了常存在于骨骼肌外，還包括肝臟和脂肪組織。是由遺傳因素決定的,但一些后天因素如肥胖和缺乏運動，可以使其惡化。,,,胰島素抵抗,內(nèi)皮功能障礙,加速動脈粥樣硬化的發(fā)生,心 血 管 疾 病,,,2型糖尿病,I

10、GT,高胰島素血癥,,,,,,b-細(xì)胞失代償,微血管并發(fā)癥,,,中心性肥胖,高血壓,血脂異常,纖溶系統(tǒng)異常,多囊卵巢綜合征,,,,,Cusi K, Diabetes Care, 2000,胰島素抵抗綜合征的臨床意義,到60歲50%的病人有胰島素抵抗。它在２型糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓、血脂紊亂和多囊卵巢綜合征中起主要作用。作為臨床醫(yī)師，我們要盡早診斷和治療胰島素抵抗，預(yù)防由它導(dǎo)致的心血管疾病和２型糖尿病。,,胰島素抵抗綜合征,高

11、胰島素血癥糖耐量異常和２型糖尿病高血壓甘油三酯升高高密度脂蛋白降低,向心性肥胖小而密LDL餐后脂血癥內(nèi)皮功能障礙纖溶系統(tǒng)異常 (↑PAI-1,↑纖維蛋白原等)多囊卵巢綜合征,,“經(jīng)典的”描述 “擴充后”的描述,２型糖尿病中產(chǎn)生胰島素抵抗的已知機制,大量的脂肪溶解和游離脂肪酸增多 (Randle cycle假說)高血糖(葡萄糖毒性假說)內(nèi)皮功能障礙年齡缺乏運動肥胖吸煙,糖尿病

12、的治療,飲食治療運動治療藥物治療 口服降糖藥 胰島素血糖監(jiān)測糖尿病教育,,,基于中國2型糖尿病患者特點的治療策略：盡早保護β細(xì)胞功能，延緩β細(xì)胞功能衰竭，糾正胰島素分泌缺陷，緩解糖毒性同時控制空腹及餐后血糖，尤其是餐后血糖，以現(xiàn)實血糖的全面達(dá)標(biāo)治療同時不增加低血糖、體重增加等風(fēng)險,糖尿病控制目標(biāo),,,,口服降糖藥治療,口服抗糖尿病藥物分類：胰島素促泌劑--

13、---磺脲類（SU） 餐時血糖調(diào)節(jié)劑雙胍類α糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮DPP-4抑制劑,,針劑,最有效的武器——胰島素新型的武器——GLP-1,,2型糖尿病患者β細(xì)胞功能進行性破壞，外源胰島素的補充和替代是糖尿病自然病情的需要,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,?10,?9,?8,?7,?6,?5,?4,?3,?2,?1,0,

14、1,2,3,4,5,6,年,胰島功能 (%),50%,25%,,糖尿病確診之前10-15年,,,,確診糖尿病,Adaped from UKPDS 16 Group. Diabetes 1995;44:1249–58,,胰島素——糖尿病治療最有效的武器,HbA1c %,Nathan et al., Diabetes Care 2009;32:193-203.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.5,1

15、,1.5,2,2.5,3,3.5,4,AGI,DPP-IV,Pramlintide,Exenatide,TZDs,Glinide,SU,Met,Insulin,胰島素是最強的降糖藥物,,,胰島素類似物應(yīng)用的益處,Horm Res 2002:57(suppl 1):40-45,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

16、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,786例應(yīng)用胰島素類似物的糖尿病患者調(diào)查結(jié)果,70%,53%,83%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,低血糖少見,HbA1c 更低,生活質(zhì)量改善,,2型糖尿病患者β細(xì)胞功能進行性破壞，外源胰島素的補充和替代是糖尿病自然病情的需要,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,?10,?9,?8,?7,?

17、6,?5,?4,?3,?2,?1,0,1,2,3,4,5,6,年,胰島功能 (%),50%,25%,,糖尿病確診之前10-15年,,,,確診糖尿病,Adaped from UKPDS 16 Group. Diabetes 1995;44:1249–58,,預(yù)混胰島素類似物—諾和銳®30的組成 vs人胰島素30R,,,,,,,,,30,%,,,,,,,,NPH,預(yù)混人胰島素30R,,,,30%,精蛋白門冬胰島素,可溶性門冬

18、胰島素（諾和銳®）,預(yù)混混懸液,,,,30%,可溶性短效人胰島素,,,諾和銳®30,,,,,,2型糖尿病中未滿足的需要,有新的辦法嗎？,隨著2型糖尿病進展：,,,,口服抗糖尿病藥物分類：促進胰島B細(xì)胞分泌胰島素的制劑: 磺脲類降糖藥，餐時血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈、 那格列奈）促進外周組織增加葡萄糖利用的藥物: 雙胍類（二甲雙胍）抑制腸道葡萄糖吸收的藥物: α-糖苷酶抑制劑胰島素增

19、敏劑: 噻唑烷二酮類，雙胍類 DPP-4抑制劑,,抑制DPP-4 導(dǎo)致 GLP-1增加,GLP-1(7-36)完整的,DPP-4 被抑制,GLP-1 (9-36)被滅活,DPP-4,增加胰島素的分泌抑制胰高血糖素的分泌對體重?zé)o影響 保護 ?-細(xì)胞量?,,,,增加 GLP-1的活性2—3倍,,,,,總 結(jié),當(dāng)前問題：日益嚴(yán)重，血糖控制不滿意。,我國糖尿病特點：β細(xì)胞功能差，早時相分泌受損，餐后血糖升高突

20、出。,治療策略：保護β細(xì)胞功能，餐后和空腹血糖同時控制，血糖達(dá)標(biāo)。,胰島素類似物更接近生理性胰島素控制血糖。,利拉魯肽可以大展鴻圖。,胰島素促泌劑,通過作用于胰島B細(xì)胞膜受體，促使胰島素釋放，從而產(chǎn)生降糖效果SU 臨床使用已有數(shù)十年的歷史，種類較多。SU是目前臨床上用于治療2型糖尿病的主要藥物之一。餐時血糖調(diào)節(jié)劑 新型降糖藥----那格列奈、瑞格列奈,,,,,,Insulin Secretion,,Secretor

21、y Granules,Glucose,Glucose,G-6-P,Metabolism,SIGNAL(S),GLUT-2,Glucokinase,,,,Depolarization,,,Ca,++,Ca,,,KATP,+,ATP,ADP,,Glucose metabolism and Sulfonylureas Act on K-ATP Channel to Stimulate Insulin Release,,,,,,,,,,,,,,

22、,SulfonylureaBinding,,,,,++,,,,,ADP = adenosine diphosphate.,正常人和2型糖尿病病人餐后胰島素分泌狀態(tài),0 30 60 120 180 240分鐘,正常人,2型糖尿病病人,,,常用的磺脲類藥物,磺脲類藥物使用方法,適用于非肥胖的2型糖尿病病人小劑量起步餐前服用（餐前半小時）劑量隨血糖變化調(diào)整每種藥物最大劑量通常為

23、6片可與雙胍類、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素合用主要副作用----低血糖,,磺脲類單藥療效,空腹血糖下降2.78-3.89mmol/L（可能更大）HbA1C下降1.0-2.0%,,Prandin (瑞格列奈) Starlix (那格列奈),短效的，2-4小時內(nèi)促進胰島素分泌 療效 (似磺脲類)空腹血糖下降2.78～3.89mmol/LHbA1C下降1.0-1.5%可與雙胍類、噻唑烷

24、二酮類等合用,,雙胍類（biguanides）,增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用抑制糖原異生及糖原分解抑制腸道葡萄糖的吸收特點：改善糖代謝、降低體重，不影響血胰島素水平，對正常人無降糖作用,,雙胍類降糖藥作用機制,葡萄糖,二甲雙胍,存在胰島素抵抗的組織,,,,,,,,,,,,,,二甲雙胍,,,?,二甲雙胍,,?,CH3 CH2 CH2 CH2,CH2 CH2,二甲雙胍,,,,,,,,,,,,

25、,,,,,,,,苯乙雙胍,丁基雙胍,CH3,CH3,苯乙雙胍, 丁基雙胍 H,N C NH C NH2,NH NH,胍,雙胍,,,,,雙胍類藥物,適用于肥胖的2型糖尿病病人二甲雙胍最小有效劑量，500mg/日 最大劑量1500mg/日（國外3000mg/日）可與磺脲類、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、餐時血糖調(diào)節(jié)劑、以及

26、胰島素合用進餐時服用或餐中服用，可減少胃腸道反應(yīng)主要副作用乳酸性酸中毒、胃腸道反應(yīng)肝腎功能障礙、缺氧性疾病時不能使用,,二甲雙胍單藥療效,空腹血糖下降 3.28-4.33mmol/L餐后血糖下降 4.61mmol/LHbA1C下降 1.5-2%,,Adapted from Defronzo,二甲雙胍可降低磺脲類失效的2型糖尿病患者的空腹血糖,,,,,,周,與基線空腹血糖相比的平均變化值(mg/dL),DeFronz

27、o RA et al. N Engl J Med 1995;333:541-549,0,換用二甲雙胍,,,,,,,,,,,5,9,13,17,21,25,29,-80,-60,-40,-20,0,20,40,,,,,N=632*p=0.001,加用二甲雙胍,繼續(xù)格列苯脲治療,二甲雙胍用藥指征,2型糖尿病一線用藥，除控制血糖外還可以減少心血管疾病的發(fā)生（UKPDS）對肥胖和不肥胖的2型糖尿病同樣有效對多囊卵巢綜合征有益對糖耐量異常

28、的病人非常有效，有預(yù)防作用,,二甲雙胍不增加2型糖尿病患者的血漿乳酸濃度,,,血漿乳酸濃度（μmol/kg.min）,Cusi K, DeFronzo, JCEM, Nov. 1996,P<0.01,NS,,,2型糖尿病,使用前 使用后二甲雙胍,前 后安慰劑,對照組,,,,,,15,10,5,,,,,,,,,,,*?,*與糖尿病組相比，P＜0.01,二甲雙胍禁忌癥,肌酐大于1.4mg/dl (>90

29、%的病例會出現(xiàn)腎功能衰竭)當(dāng)天使用任何造影劑嚴(yán)重的充血性心力衰竭嚴(yán)重的肝臟疾病和酗酒,,二甲雙胍在2型糖尿病治療中的作用,控制血糖 ● 不增加體重 ● 不產(chǎn)生低血糖 ● 無高胰島素血癥增加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性 ● 肝臟：降低空腹血糖 ● 肌肉：幫助保持一整天的血糖水平降低多種心血管危險因素 ● 脂質(zhì)異常 ● 血凝異常

30、● 直接血管作用,,二甲雙胍在體內(nèi)、外改善肌肉胰島素敏感性,­ 胰島素受體數(shù)目­ 胰島素受體的親和力­ 胰島素受體絡(luò)氨酸激酶的活性­ 葡萄糖轉(zhuǎn)運:­ 轉(zhuǎn)運因子4 (GLUT-4)的基因表達(dá)­ 轉(zhuǎn)運因子4 (GLUT-4)的活性­ 肌肉糖原合成,,Cusi & DeFronzoDiabetes Reviews, 6: 89-13

31、1, 1998,二甲雙胍在體內(nèi)、外改善肝臟胰島素敏感性,­ 胰島素受體絡(luò)氨酸激酶的活性1二甲雙胍拮抗由下列因素誘導(dǎo)的肝臟胰島素抵抗:高脂餐(鼠的高脂餐引起胰島素抵抗)2TNF-α(鼠)3在分離的肝細(xì)胞中，胰島素抵抗是與長期的高胰島素水平有關(guān)4逆轉(zhuǎn)肥胖的和缺乏瘦素的小鼠中的脂肪肝5抑制糖異生6, 7; 促進糖原合成4­ 胰島素刺激下的脂質(zhì)合成21) Rossetti, Metabolism 3

32、9, 425, 1990; 2) Meuillet, Eur J Pharm 377, 241, 1999; 3) Solomon, Horm Metab Res 29,379, 1997; 4) Melin, Metabolism 39, 1089, 1990; 5) Nature Medicine 6, 998, 2000; 6) Wollen, Biochem Pharm 37, 4353, 1988; 7) Cusi &am

33、p; DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998,,二甲雙胍改善肝臟的胰島素敏感性,二甲雙胍抑制過度的:1. 糖原分解在大鼠的體外研究有所報道(Purrello, 1988; Rossetti, 1990; Melin, 1990) 狗模型：用肝動脈和靜脈＋門靜脈插管的方法評價(Cherrington, 2000)人類：用碳14標(biāo)記的乳酸測定或同位素分布分析(Christiansen, 19

34、97)2. 糖異生體外試驗大多報道在較高的藥理劑量下作用明顯，在比較低的劑量下有一定的作用(Wollen, 1988; Radziuk, 1997)在人類用碳14標(biāo)記的乳酸測定或同位素分布分析(Hundal, 2000),,二甲雙胍改善２型糖尿病的向心性肥胖,目的：研究二甲雙胍對體重和向心性肥胖的影響患者：七名肥胖的中年糖尿病患者設(shè)計：二甲雙胍治療6個月測量：用DEXA雙光電子骨密度測量總體脂肪， CT掃描

35、觀察腹部脂肪結(jié)果：HbA1c從6.6%下降到6.0%（P<0.001） 體重下降了4%,下降了3.3±1公斤（P<0.001） 內(nèi)臟脂肪減少16±3%，皮下脂肪減少6±3%Kurukulasuriya et al, Diabetes 48, A315, 1999,,二甲雙胍改善脂質(zhì)沉積,主動脈弓 胸主動脈 腹主動脈,(DPM/mg w

36、et wt),151050,,,,,,,,,,,,Marquie, Atherosclerosis 47:7, 1983,對照 二甲雙胍,對照 二甲雙胍,對照 二甲雙胍,觀察對參有乙酸的脂質(zhì)在兔主動脈壁上沉積的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,二甲雙胍改善餐后高脂,,血漿視黃醇棕櫚酸含量(μmol/L),格列吡嗪（n=18）,二甲雙胍+格列吡嗪（n=16）,時間,*用視黃醛棕櫚酸標(biāo)記過的,Jeppesen J,

37、et al.Diabetologia.1994;37:781-787.Jeppesen J,et al.Diabetes Care.1994;17:1093-1099.,P<0.001,6543210,,,,,,,,,前,后,,,,,,,,,,,,,,,,,中午 2 4 6 8 10 12,血漿視黃醇棕櫚酸含量(μmol/L),時間,P<0.001,,,,,,,,,前,,,,,,,,,中午 2

38、4 6 8 10 12,76543210,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,后,α糖苷酶抑制劑作用機制 競爭性抑制小腸中的α- 糖苷酶,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CH2OH,HO,

39、O,HO,HO,HNCH2,HO,HO,O,CH2OH,O,HO,O,HO,O,CH2OH,O,HO,HO,OH,阿卡波糖,阿卡波糖,葡萄糖,微絨毛運動,寡 糖,來自淀粉的寡糖,微絨毛,腸細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CH2OH,HO,O,HO,OH,CH2,HO,OH,O,CH2OH,O,OH,O,HO,O,CH2OH,O,HO,OH,O,,,,,,,,,,,,,,中國人碳水化合物攝入高于西方人

40、 —東西方人三大營養(yǎng)素飲食供能比,BF Zhou et al. Journal of Human Hypertension (2003) 17, 623–630,,Jia WP et al. Dibetologia 2007;50(2):286-92,中國患者以餐后血糖升高為主要特點,超過4/5的糖尿病及糖尿病前期患者餐后血糖升高,孤立的空腹高血糖（ IFG）,,孤立的餐后高血糖（ IGT）,,空腹＋餐后高血糖（ IFG +

41、 IGT ）,,總的新診斷糖尿病發(fā)病率:4.9%,總的糖尿病前期發(fā)病率: 11.7%,IGT,IFG,IFG + IGT,,,,75%,15%,10%,,碳水化合物與脂肪相比可以更快、更高的升高餐后血糖,,,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14,,,碳水化合物,脂肪,血糖値,時間,α糖苷酶抑制劑單藥療效,空腹血糖下降1.11-1.

42、94mmol/LHbA1C下降0.6-1.0%,,阿卡波糖單藥療效 試驗餐餐后血糖的平均變化（美國的研究）,,Date on file,Bayer,*與安慰劑相比有顯著差異(P<.0.5) 劑量超過100 mg tid不被推薦,,,,,,,,,,,,,,,*,*,*,時間(餐后時間),餐后血糖的平均變化(mg/dL),100,,90,60,30,空腹,20,0,-20,-40,-60,,,,,,,,安慰劑

43、△=20mg/dL,阿卡波糖50-300 mg tid,α糖苷酶抑制劑用藥指征,輕度空腹血糖上升的病人 (空腹血糖不高于160mg/dL)餐后高血糖的病人可以和二甲雙胍、胰島素或磺脲類合用糖耐量異常的病人?,,噻唑烷二酮類(Thiozo1idinediones，TZDs),TZDs是80年代初研制環(huán)格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)羅格列酮(Rosiglitazone，RSG

44、)吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 統(tǒng)稱格列酮類(G1itazones),*Withdrawn from US Market in March 2000.,,,,,O,,,N,吡格列酮 噻唑烷-2-4酮,曲格列酮 (Rezulin®)*,吡格列酮(ACTOS®),羅格列酮(Avandia®),,,,,,,,,,,,,,S,O,O,N,O,NH,,,,,,,,,,S,O,O,O,

45、NH,,,,,,,,,,,,,,,O,O,O,,,,,N,CH3,OH,,S,NH,噻唑烷二酮類,TZDs是過氧化物酶體增生激活受體γ(PPARγ)的高度選擇性及強力的激動劑。在人類，PPARγ在Ins作用的關(guān)鍵靶組織：脂肪、肌肉、肝中表達(dá)。PPARγ被激活后調(diào)控與Ins效應(yīng)有關(guān)的多種基因的轉(zhuǎn)錄，這些基因的功能涉及葡萄糖的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運、利用以及脂肪代謝的調(diào)節(jié)，諸如加強Ins受體底物-2(IRS-2)、GLUT-4、脂蛋白脂酶的表達(dá)以及

46、抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、瘦素(Leptin)的表達(dá)。,,噻唑烷二酮類作用機制,TDZs在糖尿病動物模型以及離體供研究IR的肌肉、脂肪、肝細(xì)胞株中皆被證實可加強胰島素對其靶組織的效應(yīng)；臨床研究也證明TZDs可減輕2型糖尿病的IR，改善糖代謝。,噻唑烷二酮類的作用機制,,,噻唑烷二酮類,Cusi, 1999,,,脂肪細(xì)胞,­ 胰島素敏感性 =­ 葡萄糖轉(zhuǎn)化 ­ 脂肪合成

47、5; 脂肪分解和FFA排出­ 脂肪細(xì)胞數(shù)目¯ leptin 和 TNF-a 分泌 (?),,,¯ 血漿 FFA,,,,,,Muscle,肝臟,?,b-細(xì)胞,,,,,,,,肌肉,,,?,,,­ 葡萄糖攝取,¯ 肝糖產(chǎn)生,,,­ 胰島素分泌 ?,RSG每日4mg或8mg，1次服或分2次服，PIO每日15—45mg，1次服，可明顯改善2型糖尿病病人空腹和餐后血糖以及H

48、bAlc?？崭寡羌癏bAlc愈高者，治療后改善程度愈明顯。TZD的抗高血糖作用較傳統(tǒng)SU持久。研究顯示RSG降低空腹血糖的效果可維持2-2.5年。按UKPDS經(jīng)驗，SU(GB，氯磺丙脲)及二甲雙胍治療第一年空腹血糖下降最顯著，第2年起即逐步回升，于第6年回復(fù)到治療前水平。,抗高血糖,減輕IR，改善B細(xì)胞功能(1)葡萄糖胰島素鉗夾試驗結(jié)果：研究顯示RSG（8mg/日）組治療后Ins敏感性提高了78％，安慰劑組無改變；PIO（45m

49、g/日）治療4個月后肝葡萄糖產(chǎn)生率降低(p＜0.05)，總葡萄糖處置率提高(p＜0.01)，而安慰劑組無顯著變化。(2)對血漿Ins、C肽、Ins原的影響：經(jīng)RSG治療52周后，血漿Ins、C肽較治療前下降，Ins原及32-33裂解Ins原皆降低，其下降程度超過Ins；而對照的GB組血漿Ins、Ins原較治療前皆上升。(3)穩(wěn)態(tài)模型評價法(HOMA)：根據(jù)RSG治療前后(26周)空腹血糖及Ins測定，用HOMA計算IR及“B細(xì)胞功能

50、”，結(jié)果IR和B細(xì)胞功能皆有顯著改善。此種效果在聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍或SU時也可顯示出來。,2型糖尿病病人經(jīng)二甲雙胍、SU或Ins治療不能達(dá)到控制目標(biāo)時，加用RSG或PIO可顯著降低高血糖。 TZDs與二甲雙胍皆具降低IR效果，但二者的作用機制不同，二者的作用部位也有差別，TZD主要促進外周組織(肌肉)攝取葡萄糖，而二甲雙胍主要抑制肝葡萄糖輸出，故二者合用，抗糖尿病效果加強。,聯(lián)合用藥：,,其他作用：,對血脂的影響：用RSG治療后，H

51、DL-C逐漸上升，TC、LDL-C亦上升，LDL-C／HDL-C比值保持無明顯變化，至52周時及以后比值降低。TG較高者治療后有下降。PIO治療后，HDL-C明顯上升，TG明顯下降，TC及LDL-C無明顯變化，在合用二甲雙胍或SU時，對血脂的有利影響仍然存在。 血漿游離脂酸(FFA)降低：RSG與GB對比研究中，26周、52周時GB組FFA較基線值分別降低2.4％和4.7％，而RSG組分別降低20.8％和21.5％。 降低尿白蛋白排

52、泄量，一項RSG與GB對比，療程52周的研究顯示，RSG組尿白蛋白排泄量下降較GB組顯著，尿微量白蛋白轉(zhuǎn)為正常的例數(shù)也明顯較多。另外2組研究得出相近的結(jié)果。,噻唑烷二酮類的安全性,對肝功能影響： 在TRG上市前的與安慰劑對比試驗中，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升至正常高限3倍以上者為1.9％，安慰劑為0.6％(3／475)。上市后監(jiān)測有10余例發(fā)生嚴(yán)重肝損害。 RSG以及PIO與安慰劑對比試驗中，兩種藥物組ALT升至正常高限3

53、倍以上者皆與安慰劑者相仿：RSG 0.17％(6／3455)，安慰劑0.18％(1／561)；PIO 0.26％(4／1526)，安慰劑0.25％(2／793)。 在離體肝細(xì)胞毒性研究中，TRG 20μmol／L顯示肝毒性，而RSG≤100μmol／L無肝毒性，而治療用量RSG僅為TRG的1％-2％。,血漿容量增加有關(guān)的副反應(yīng)：使用RSG及PIO后，血漿容量可稍增加，使Hb及HCT輕度降低，多發(fā)生于用藥4-12周，以后即保

54、持相對穩(wěn)定。水腫及貧血的發(fā)生率于TZD組高于安慰劑，水腫：RSG 4.8％比1.3％，PIO 4.8％比1.2％；貧血：RSG l.9％比0.7％，PIO 1.0％比0.0％。于臨床前動物試驗中，各種TZD大劑量皆引起血漿容量增高，心臟負(fù)荷增加、肥大。臨床試驗中，用RSG、PIO病人經(jīng)1年觀察，心超聲檢查未顯示心臟結(jié)構(gòu)及功能改變。對有心功能不全者，按程度禁用或慎用TZDs。,體重變化：用TZDs治療后，體重增加，其原因與PPAR

55、γ激活后，刺激前脂細(xì)胞分化為脂細(xì)胞，體脂增加有關(guān)。體外研究證明在TZDs作用下皮下脂肪中的前脂細(xì)胞較之來自內(nèi)臟脂肪者分化為脂細(xì)胞的能力明顯為強。臨床上在TZDs治療前后磁共振檢查顯示體脂出現(xiàn)重新分布，對心血管代謝病風(fēng)險較小的皮下脂肪增多，而風(fēng)除較大的內(nèi)臟脂肪減少。 低血糖：TZDs為抗糖尿病藥而非低血糖藥，不刺激內(nèi)源性Ins分泌，單獨應(yīng)用時甚少引起低血糖，但與其他治療糖尿病藥物合用，則可出現(xiàn)低血糖，應(yīng)注意。,噻唑烷二酮對心血管危險

56、因素的影響,高血糖 ¯ 40-60 mg/dl胰島素抵抗 25%血管作用 有益甘油三酯¯ 10-25%LDL的氧化 減少LDL/HDL比例 無改變LDL-膽固醇 ­ 5-15%體重 ­ 2-5%,,噻唑烷二酮類用藥指征,與二甲雙胍和磺脲類合用，也稱為“

57、三聯(lián)”療法無論是否使用二甲雙胍治療，胰島素用量很大的患者，可加用這類藥物腎功能不全的病人與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用與磺脲類聯(lián)合應(yīng)用單劑治療,,*P<0.002?P<0.04,Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.,危險性降低(%),,,-100,-75,-50,-25,0,,*,?,,

58、DCCT研究:強化血糖控制可降低1型糖尿病患者危險事件的發(fā)生,視網(wǎng)膜病變,-63%,,,,,,-54%,*,-60%,腎臟病變,神經(jīng)病變,同常規(guī)治療相比：,*P<0.049;,Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract . 1995;28:103-117,疾病進展的危險性降低(%),,,-100,-75,-50,-25,0,,*,Kumamoto研究:強化血糖控制可降低2型糖尿病進展的危險

59、,視網(wǎng)膜病變,-65,,,,,,-40,-70,嚴(yán)重視網(wǎng)膜病變,微量蛋白尿,,-57,,同常規(guī)治療相比：,腎臟病變,P=0.005; 用相應(yīng)的危險分析統(tǒng)計后以百分比表示,UKPDS研究:,強化血糖控制可以預(yù)防微血管并發(fā)癥的發(fā)生,,UKPDS: 結(jié) 論,磺脲類或胰島素治療能減少微血管的并發(fā)癥,但不能減少大血管的并發(fā)癥二者對心血管后果都沒有不良的影響二者都有可能導(dǎo)致低血糖的發(fā)生,明顯的體重增加和 高胰島素血癥,,2型糖尿病的最新

60、研究進展,1. 高血糖在心血管疾病形成過程中的作用2.我們從UKPDS中學(xué)到的東西:良好的血糖控制可以減少2型糖尿病的微血管并發(fā)癥二甲雙胍能夠減少2型糖尿病心血管事件的發(fā)生3. 怎樣治療糖尿病降糖藥物的臨床應(yīng)用4.胰島素增敏劑（二甲雙胍，噻唑烷二酮？）對控制血糖和減少心血管并發(fā)癥有益,,2型糖尿病藥物治療中的問題,應(yīng)該首選什么樣的藥物？劑量應(yīng)該以什么樣的速度增加？希望達(dá)到控制的血糖水平是什么？何時開始聯(lián)合治療

61、？2-3種藥物如何聯(lián)合治療較好？這些藥物的安全性如何？,,2型糖尿病的藥物治療策略,二甲雙胍 + 胰島素促泌劑 二甲雙胍 +胰島素促泌劑+ 噻唑烷二酮類 二甲雙胍 + 睡前胰島素 + 噻唑烷二酮類二甲雙胍 和/或噻唑烷二酮類 多劑量胰島素 +多劑量胰島素,,,,,調(diào)整胰島素促泌劑劑量,,,,,,,調(diào)整胰島素促泌劑劑量,,睡前加用胰島素,,,2型糖尿病的藥物選擇,磺脲類 Prandi

62、n® (瑞格列奈) Starlix® (那格列奈) Precose® (阿卡波糖) & Glyset® (米格列醇) 二甲雙胍 Glucovance® 噻唑烷二酮類: Avandia® 和Actos® 口服藥聯(lián)合治療 口服制劑加胰島素或單獨使用胰島素,,影響磺脲類/瑞格列奈/那格列奈阿卡波糖肝酶升高? ? 肝細(xì)胞損害 ? 罕

63、見乳酸酸中毒 ? ?胃腸道不適 ? ? ? ?低血糖 ??貧血 ? ? 水腫??監(jiān)測指標(biāo) 肌酐* 肝功能,Van Staa T, et al. J Clin Epidemiol. 1997;50:735-741; Lindstrom J, et al. Diabet Med. 2000;17:20-25.Adapted from Krentz AJ, et al. Drug Safety

64、. 1994;11:223-241; Feinglos MN, et al. Diabetes Care. 1999;22(Suppl 3):C61-64. Data on file, Novo Nordisk; Turner RC. UKPDS. Diabetes Care. 1998;21(Suppl 3):C35-38. Data on file, Novartis,口服降糖制劑的安全性,,* 瑞格列奈和納格列奈除外,,羅格列酮/

65、 影響二甲雙胍吡格列酮肝酶升高? ?肝細(xì)胞損害 ? ?乳酸酸中毒罕見 ?胃腸道不適? ?低血糖 ? ?貧血 ? ?水腫? ?監(jiān)測指標(biāo)肌酐 肝功能,Howlett HC, et al. Drug Saf. 1999;20:489-503; Wagenaar LJ, et al. Neth J Med. 1999;55:4-12.American Diabetes As

66、sociation. Press release, March 15, 2000; Turner et al. Diabetes Care. 1998;21(Suppl 3):C35-38; Data on file, Bristol-Myers Squibb Company; Adapted from Krentz AJ, et al. Drug Safety. 1994;11:223-241; Feinglos MN, et al.

67、 Diabetes Care. 1999;22(Suppl 3):C61-64.,口服降糖制劑的安全性,,,,,,,,,,,,,-30,-20,-10,0,10,20,30,吡格列酮,羅格列酮,二甲雙胍,脂質(zhì)變化（%）,LDL-C,,,胰島素增敏劑單劑治療對心血管的影響：脂質(zhì)變化*,,,,,,,,,,,HDL-C,TG,* 臨床試驗的最大變化.Actos prescribing information.Avandia prescri

68、bing information.Gluophage prescribing information.Mathisen A et al. Diabetes. 1999; 48(suppl 1): A102,,,,,,,,-10,-5,0,5,10,吡格列酮,羅格列酮,二甲雙胍,基線體重變化值( lb),胰島素增敏劑單劑治療對體重的影響,,,,,,,Actos prescribing information.Avandia prescr

69、ibing information.Gluophage prescribing information.,,,6.2,7.7,-8.4,,,在2型糖尿病的治療中口服制劑的聯(lián)合應(yīng)用,二甲雙胍和磺脲類合用的療效,進一步的降糖作用德克薩斯州糖尿病協(xié)會推薦當(dāng)其中一種藥物單獨治療效果不佳時可加用另一種藥物聯(lián)合用藥可以使空腹血糖再降低50-70mg/dl，HbA1C再降低1.0-1.5%有效的復(fù)合制劑（Glucovance）,,,,,,