2型糖尿病的口服降糖治療

1、2型糖尿病的口服藥物治療,濟(jì)南市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部 張莉,,,,,,,,內(nèi)容提要,糖尿病的相關(guān)知識(shí)介紹,1、口服降糖藥的分類,2、各種口服降糖藥的作用特點(diǎn)比較,,,,3、應(yīng)用促泌劑的原則及注意事項(xiàng),,4、口服降糖藥的選藥經(jīng)驗(yàn)及控制目標(biāo),,,糖尿病的相關(guān)知識(shí),糖尿?。涸谶z傳和環(huán)境雙重因素作用下，胰島功能發(fā)生改變，表現(xiàn)為胰島素分泌的相對(duì)或絕對(duì)缺乏以及不同程度的胰島素抵抗，導(dǎo)致三大物質(zhì)的代謝紊亂，表現(xiàn)為持續(xù)的血糖升高為特征的一種疾病。我

2、國糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)： 1.患病人群中，以2型糖尿病為主，2型糖尿病占90.0%以上 2. 經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)程度與糖尿病患病率有關(guān)：高收入組的糖尿病患病率是低收入組的2～3倍（1994年）。發(fā)達(dá)地區(qū)的患病率明顯高于不發(fā)達(dá)地區(qū)，城市仍高于農(nóng)村。 3.年輕化： 近年來20歲以下的人群中2型糖尿病患病率顯著增加。,糖尿病的相關(guān)知識(shí),我國糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)：4. 未診斷的糖尿病比例高于發(fā)達(dá)國家5．男性、低教育水平是糖尿病的易患因素：在調(diào)整其

3、他危險(xiǎn)因素后，男性患病風(fēng)險(xiǎn)比女性高26%，而文化程度大學(xué)以下的人群糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加57%。（2007-2008年調(diào)查）6. 表型特點(diǎn)：我國2型糖尿病患者的平均BMI約25kg/m2，而高加索人糖尿病患者的平均BMI多超過30kg/m2；餐后高血糖患者所占比例高，在新診斷的糖尿病患者中，單純餐后血糖升高者占近50%。,我國5次全國性的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果,我國1型、2型糖尿病患者的比例,糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn),,正常人胰島素的分泌,第一時(shí)

4、相：快速分泌相,0.5-1.0分鐘后出現(xiàn) 持續(xù)5-10分鐘后下降 非生理，臨床意義相當(dāng)于早相,30分鐘后出現(xiàn) 緩慢但持久的分泌峰 非生理，臨床意義相當(dāng)于晚相,第二時(shí)相：延遲分泌相,《 糖尿病學(xué)》許曼音, 2004;64-65,T2DM患者的胰島素分泌特征— Ⅰ(早)相分泌缺失,,,Ⅰ(早)相缺失的后果,Weyer C, et al. Diabetes Care. 2001;24(1

5、):89–94Nyholm B, et al. Metabolism. 2000;49(7):896-905,餐后顯著高血糖餐后高甘油三酯血癥餐后血游離脂肪酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰島素分泌導(dǎo)致高胰島素血癥，增加低血糖風(fēng)險(xiǎn),,危害大小血管,加速β細(xì)胞凋亡,血糖波動(dòng)增大,糖尿病患者微血管病變所導(dǎo)致的糖尿病視網(wǎng)膜病變,理想的治療糖尿病的口服藥物,良好持久的血糖控制可靈活用于單藥治療、聯(lián)合治療良好的安全性減少胰島素抵

6、抗改善 胰島細(xì)胞功能減少微血管和大血管并發(fā)癥減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程,口服降糖藥的分類,非促泌劑雙胍類：二甲雙胍，苯乙雙胍α-糖苷酶抑制劑:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰島素增敏劑—噻唑烷二酮類：羅格列酮，吡格列酮胰島素促泌劑1、磺酰脲類 第一代 ：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲 第二代：格列苯脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列美脲2、格列奈類 瑞格列奈、那格列奈3、GLP-1類似物 艾塞那肽、利拉魯肽

7、（ 非口服）4、DPPⅣ抑制劑 西格列汀、沙格列汀、維格列汀,（一）雙胍類,指南明確提出：2型糖尿病藥物治療的首選藥物是二甲雙胍。如果沒有禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中。主要藥理作用：通過減少肝糖原異生降低肝糖輸出；增加胰島素和受體的結(jié)合，增加胰島素對(duì)血糖的清除作用，從而增加胰島素抵抗患者對(duì)胰島素的敏感性；降低甘油三酯和膽固醇的水平；降低血纖溶活性等，有利于延緩心血管并發(fā)癥的發(fā)展。特點(diǎn)：單獨(dú)使用二甲雙胍不導(dǎo)

8、致低血糖,但與胰島素或胰島素促泌劑合用時(shí)可增加低血糖發(fā)生的幾率。,用法：餐前半小時(shí)服用，成人開始一次0.25g，一日2-3次，一日最大劑量不超過2g,雙胍類的不良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項(xiàng),主要副作用：胃腸道反應(yīng)。服藥時(shí)從小劑量開始，逐漸加大劑 量是減少不良反應(yīng)的有效方法。進(jìn)餐時(shí)或餐后服用嚴(yán)重副作用（罕見）：誘發(fā)乳酸性酸中毒。禁用于腎功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dl,女性>1.4mg/dl或腎小球?yàn)V過率<60ml/

9、min）、肝功能不全、嚴(yán)重感染、缺氧或接受大手術(shù)的患者。特別注意：造影檢查使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)（造影前48小時(shí)）停用二甲雙胍，確定無造影劑腎病發(fā)生時(shí)再繼續(xù)使用。,（二）α-糖苷酶抑制劑,阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇作用機(jī)制特點(diǎn)：通過競爭性抑制小腸腸道刷狀緣壁細(xì)胞α-糖苷酶，降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收延緩，降低餐后高血糖、單用不引起低血糖、不增加體重。不良反應(yīng)：為消化道反應(yīng)（結(jié)腸部位未被 吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵

10、而導(dǎo)致的腹脹、腹痛、腹瀉）、 個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸。,用法：用餐時(shí)即刻整片吞服或與前幾口食物一起咀嚼服用，劑量應(yīng)個(gè)體化。一般初始劑量50mg/tid，以后100mg/tid以低劑量開始，逐漸增加至滿意劑量,a-糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥,有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）肝、腎功能損害者妊娠期和哺乳期過敏者糖尿病昏迷及昏迷前期，酸中毒或酮癥患者,（三）噻唑烷二酮類-胰島素增敏劑,羅格列酮、吡格列

11、酮、曲格列酮作用機(jī)制：高選擇性激活PPARγ(過氧化物酶增殖物激活受體γ)，提高外周和肝臟對(duì)胰島素的敏感性而降低血糖。作用特點(diǎn)：良好的降糖作用，亦降低胰島素水平，但不破壞血糖-胰島素之間的負(fù)反饋平衡，不易產(chǎn)生低血糖。,噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng),與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉潴留可增加心臟負(fù)荷－心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少數(shù)據(jù)分析顯示：羅格列酮可能增加心肌梗死或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)

12、DA于2010年發(fā)布了限制該藥使用的警告。我國建議用藥前進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)/效益分析。,（四）磺脲類和格列奈類--胰島素促泌劑,磺脲類和格列奈類：作用部位均為胰島β細(xì)胞膜上的ATP敏感的鉀離子通道（KATP ），但結(jié)合位點(diǎn)不同，格列奈類不進(jìn)入胰島β細(xì)胞內(nèi)。 作用機(jī)制： KATP 是鉀離子進(jìn)出細(xì)胞的調(diào)節(jié)通道，當(dāng)血糖水平升高時(shí)，葡萄糖被胰島β細(xì)胞攝取和代謝，產(chǎn)生ATP,ATP/ADP比值升高，關(guān)閉 KATP ，細(xì)胞內(nèi)K+外流減少，細(xì)胞

13、膜去極化，激活電壓依賴性Ca2+通道，Ca2+內(nèi)流、細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增高，刺激含有胰島素的顆粒外移和胰島素釋放，使血糖下降 注意：ATP- 敏感的鉀通道還存在于心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，它可調(diào)節(jié)心肌收縮力、耗氧量及血管阻力、血流量。促泌劑使其關(guān)閉對(duì)心血管有不利影響（降低冠脈血流、延長心肌復(fù)極時(shí)間，導(dǎo)致心律失常）,促泌劑的作用特點(diǎn)比較：磺脲類與格列奈類,磺脲類,,,胰島β細(xì)胞膜上的KATP，結(jié)合位點(diǎn)不同,1、餐前半小時(shí)內(nèi)

14、服用2、低血糖發(fā)生率高3、肝代謝、腎排泄（格列喹酮、苯脲以膽汁為主）4、單藥平均降HbA1C 2%左右5、格列苯脲作用強(qiáng)，宜引起低血糖，慎用；格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮作用溫和，適于老年人。,格列奈類,均引起體重增加，同類不宜合用，也不宜與其它促泌劑聯(lián)用,,格列吡嗪片：5mg/片劑量因人而異，一般推薦劑量2.5mg-20mg/日，早餐前30分鐘服用；日劑量超過15mg時(shí)，宜分三次在早、中、晚餐前服用。格列喹酮片：30m

15、g/片餐前半小時(shí)服用，一般日劑量15-120mg，劑量個(gè)體化。,格列美脲片：屬于長效制劑,一般一天一次頓服，建議早餐前服用，若不吃早餐，則于第1次正餐前即刻服用，尤其注意，服藥后不要忘記進(jìn)餐。,格列齊特緩釋片：建議早餐時(shí)服用,建議早餐時(shí)服用,瑞格列奈片：通常餐前15min內(nèi)服用，起始量0.5mg，已服用降糖藥的推薦起始量為1mg，單次最大劑量為4mg，隨餐用，但最大劑量不超過16mg。,常用促泌劑的藥理作用特點(diǎn)比較,常用胰島素促泌劑的

16、藥理特點(diǎn) 注 ：a：常規(guī)最大有效劑量，b：劑量分成三份，每餐前一份,磺脲類與格列奈類的主要不良反應(yīng),低血糖反應(yīng)消化道不適：如惡心、嘔吐等血液系統(tǒng)如粒細(xì)胞缺乏、溶血性貧血等皮膚過敏,（五）GLP-1類似物 與DPPⅣ抑制劑的降糖機(jī)制,GLP-1由腸道L細(xì)胞分泌的荷爾蒙，通過刺激胰島β細(xì)胞介導(dǎo)的胰島素分泌而起到降糖的作用；還可促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、減少凋亡，增加胰島β細(xì)胞數(shù)量。DPP-IV是體內(nèi)的酶（酵素），主作

17、用是分解體內(nèi)的蛋白質(zhì)，其中一種就是GLP-1。GLP-1在體內(nèi)迅速被DPP-IV降解而失去生物活性，其半衰期不足2min。降糖機(jī)制：采用作用時(shí)間長的GLP-1類似物或DPP-IV抑制劑來延長GLP-1的作用時(shí)間來達(dá)到降糖的目的。,DPPIV抑制劑,,Step 3,被分解失去活性,增加對(duì)胰島素的敏感性,抑制胰升糖素分泌，減少肝糖原輸出,GLP-1與DPPIV抑制劑作用關(guān)系,GLP-1類似物,促進(jìn)胰島素分泌,延緩胃排空，抑制食欲，減輕體

18、重,,,,,,DPPIV,保護(hù)心血管系統(tǒng),艾塞那肽、利拉魯肽,西格列汀、沙格列汀,GLP-1受體激動(dòng)劑與DPPIV抑制劑：作用特點(diǎn)比較,GLP-1受體激動(dòng)劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，一般不會(huì)引起低血糖及體重增加。 艾塞那肽與利拉魯肽均需皮下注射。艾塞那肽 5-10ug/bid，分別在早餐和晚餐前１小時(shí)進(jìn)行。利拉魯肽 0.6-1.8mg/qd，可在任意時(shí)間注射，無需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥。 艾塞那肽可使HbA1c降低

19、0.8%，利拉魯肽的療效和格列美脲相當(dāng)。DPP-IV抑制劑通過抑制DPP-IV而減少GLP-1在體內(nèi)的失活 西格列汀、沙格列汀使用方便，每天一次口服。,應(yīng)用促泌劑的原則,應(yīng)用總原則,,1、可作為無禁忌癥的2型糖尿病的一線用藥，特別是不適合用二甲雙 胍者的首選。2、聯(lián)合用藥原則 促泌劑單藥治療血糖控制不佳，可和二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑及噻唑烷二酮類聯(lián)合應(yīng)用 注意： ※ 選用不同作用機(jī)制的聯(lián)合；

20、 ※ 最多聯(lián)用3種藥物仍不能控制好血糖，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)胰島素治療； ※ 考慮價(jià)效因素，積極減輕負(fù)擔(dān)； 3、不同血糖譜的選藥原則 以餐后血糖升高者，宜選用格列吡嗪及格列奈類短效促泌劑 以空腹血糖升高、或空腹血糖及餐后血糖均升高者，宜選用中長 效促泌劑,應(yīng)用促泌劑的注意事項(xiàng),1、禁忌癥 I型糖尿病、藥物過敏、糖尿病酮癥酸中毒、高糖性 高滲透壓綜合征、嚴(yán)重肝、腎損

21、傷，妊娠期及哺乳期患者2、當(dāng)僅使用基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)，不必停用促泌劑3、當(dāng)采用每日注射胰島素≥2次的治療方案時(shí)，應(yīng)停用促泌劑。4、用藥期間需定期檢查血糖及尿糖。,,注意事項(xiàng),選用降糖藥的經(jīng)驗(yàn)：,肥胖者宜選用不增加體重、不刺激胰島素分泌的藥物，如雙胍類或糖苷酶抑制劑，也可二者聯(lián)合。另外肥胖者大多伴有胰島素抵抗，可用胰島素增敏劑，如羅格列酮或吡格列酮。治療不滿意時(shí)可加用胰島素促泌劑。非肥胖者一般先選用促泌劑如格列吡嗪、格列美脲；對(duì)年