HSP90小分子抑制劑Ganetespib的合成工藝改進(jìn).pdf

1、HSP(Heat Shock Protein)，即熱休克蛋白，是一種高度保守的蛋白，普遍存在與真核細(xì)胞中，人體90％以上的細(xì)胞都含有HSP，其在細(xì)胞中扮演分子伴侶的角色，主要負(fù)責(zé)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)和幫助客戶蛋白穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。在普通的細(xì)胞中，HSP90是處于靜默態(tài)的，但是在腫瘤細(xì)胞中，HSP90是處于激發(fā)態(tài)的，即被過(guò)分表達(dá)。如果能夠抑制HSP90的表達(dá)，那么腫瘤細(xì)胞在快速增殖的過(guò)程中就無(wú)法得到穩(wěn)定構(gòu)象的蛋白質(zhì)，從而無(wú)法繼續(xù)增殖，就達(dá)到了抑制腫瘤的目

2、的。
　　經(jīng)過(guò)研究，HSP90可以分為三個(gè)部分:N-末端、C-末端以及中間域。目前臨床上大部分的HSP90抑制劑均為N-末端抑制劑。HSP90抑制劑的研究也走過(guò)了很長(zhǎng)的路，第一代抑制劑為格爾德霉素及其衍生物，但是最后由于毒副作用太大而放棄研究，然后經(jīng)過(guò)了新一輪的篩選，發(fā)現(xiàn)了第二代抑制劑根赤殼菌素，并由此研發(fā)了一系列的衍生物。除此之外，還有一些嘌呤類和嘧啶類的類似物。其中目前進(jìn)展最好的是由美國(guó)Synta制藥篩選出來(lái)的根赤殼菌素的衍生

3、物Ganetespib(Ganetespib)，Ganetespib已經(jīng)進(jìn)入了Ⅲ期臨床，臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)中表現(xiàn)達(dá)到預(yù)期。
　　首先，本課題主要對(duì)Ganetespib的合成工藝進(jìn)行了研究。通過(guò)查閱文獻(xiàn)，找到了兩條合成路線，從反應(yīng)物原料的選擇、反應(yīng)條件、毒性大小等方面進(jìn)行了篩選和排除，選擇了其中一條反應(yīng)路線（具體的路線選擇正文部分會(huì)有介紹），并且對(duì)該反應(yīng)路線中的大部分反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化;其次，對(duì)該路線進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn):
　　除此之外，