三氮唑并哌嗪類Hsp90抑制劑的合成及結(jié)構(gòu)優(yōu)化.pdf

1、Hsp90是一類分子伴侶，可以協(xié)助其客戶蛋白在應激狀態(tài)下保持正常折疊，許多癌基因蛋白是其客戶蛋白。通過抑制Hsp90的分子伴侶功能，可以促使癌基因蛋白泛素化并降解，因此，Hsp90是癌癥治療的良好靶點。
　　本文立足于課題組的原有研究基礎，并借鑒相關文獻報導，設計了一類以三氮唑為關鍵母核部分的Hsp90抑制劑分子，并建立了一條快速、高效、可靠的合成路線。在成功完成該系列分子的合成后，對其進行藥理活性的研究并發(fā)現(xiàn)了部分活性較好的分子

2、，本文對其結(jié)構(gòu)特點進行了初步分析總結(jié)，并對此類化合物的構(gòu)效關系進行了探索。具體內(nèi)容如下:
　　1. 借鑒本課題組的LD-053分子結(jié)構(gòu)，本文設計了一系列類似物分子。
　　2. 對本組早先的路線進行全面的改造與優(yōu)化，設計了一條快速可靠并具有匯聚性的合成路線:以2，4-二羥基苯乙酮為起始原料經(jīng)6步反應完成A片段前體，再經(jīng)Sonogashira偶聯(lián)引入B片段的前體，之后通過分子內(nèi)3+2環(huán)加成反應完成三氮唑母核，并由親和取代反應完成

3、母核部分與C片段的連接。在工作中，本文對路線進行了進一步的優(yōu)化。
　　3. 對該系列化合物進行了相關藥理活性的測定，并篩選出7個活性較好的分子，其在本文選用的腫瘤細胞模型中，抑制活性的IC50值均在2-10μM之間。且所有化合物在熒光偏振法檢測Hsp90結(jié)合力的實驗中，IC5均處于10-8M水平。
　　4. 以藥理活性數(shù)據(jù)為依據(jù)，對本系列化合物的構(gòu)效關系進行了初步探討。本文發(fā)現(xiàn)苯氧基上的取代基電性對系列化合物的活性沒有明顯影