特殊毒性--化學物的致癌作用

1、化學因素物理因素生物因素,環(huán)境因素,原癌基因 癌基因,原癌基因點突變 原癌基因擴增 染色體易位與基因重排 原癌基因抑制解除 原癌基因缺失,,,化學物的致癌作用,,,人類單基因遺傳病病種歷年增加趨勢,1966 1968 1971 1975 1978 1983 1986,常染色體顯性

2、 837 793 943 1 215 1 489 1 827 2 201 常染色體隱性 531 629 783 947 1 117 1 298 1 420 X連鎖 119 123 1

3、50 171 205 243 286,合 計 1 487 1 545 1 876 2 336 2 811 3 368 3 907,,,,,（一）化學致癌物的分類 化學致癌作用是指化學物質引起正常細胞發(fā)生惡性轉化并發(fā)展成腫瘤的過程，具有這種作用的化學物質稱為化學

4、致癌物。 1、按對人類和動物的致癌性： 第一類，對人類是致癌物，即對人類致癌性證據(jù)充分。,第二類，對人類很可能或可能是致癌物： A組：對人類很可能是致癌物(即對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)充分)； B組：對人類可能是致癌物(即對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)并不充分；或對人類致癌性證據(jù)不足，對實驗動物致癌性證據(jù)充分)。第三類，現(xiàn)有證據(jù)末能對人類致癌性進行分級評價。第四類，對人類很可能是

5、非致癌物。,2、 按作用方式分類（1）直接致癌物：化學物本身直接致癌，一般是烷化劑。 （2 ）間接致癌物（前致癌物）：本身不直接致癌，代謝產物致癌。大多數(shù)致癌物為間接致癌物。前致癌物：經(jīng)代謝活化后才具有致癌活性的致癌物近致癌物：活化過程中接近致癌物的中間產物。終致癌物：經(jīng)代謝轉化最后產生的代謝產物,3、按作用機理分類 （1） 遺傳毒性致癌物：主要由親電子的致癌物組成，與DNA產生相互化學作用； （2）非遺傳毒

6、性致癌物：沒有與遺傳物質相互作用的證據(jù)，從其它生物學效應揭示作為致病性的證據(jù)。這類物質中很多能增加DNA合成、有絲分裂和細胞復制。,美國各種因素引起癌癥死亡所占的比例（Doll & Peto，1981),,,,化學致癌研究的重要歷史事件（1）,,,,化學致癌研究的重要歷史事件（2）,,,,（二）化學物致癌作用機理兩大學派：①非遺傳外機制學派： 認為正常細胞惡性變時細胞DNA的一級結構即基因本身并沒有發(fā)生改變，而

7、是基因表達的調控失常，從而出現(xiàn)了異常的表型(惡性變細胞)。,致癌作用非遺傳機制的主要證據(jù),①腫瘤的形成與細胞的分化和增生有關②腫瘤的癌性狀態(tài)有時候是可逆的③致癌作用可由非誘變劑引起④并非所有致癌物都是致突變物⑤致癌作用與DNA甲基化的改變有關⑥體外細胞轉化的頻率很高,常見動物非遺傳毒性化學致癌物,,,,,②基因機理學派：認為正常細胞惡性變的根本原因在于細胞遺傳結構在基因或染色體水平上發(fā)生了突變；親電子劑學說 體細胞突變學

8、說癌基因學說多階段學說(目前得到多數(shù)人公認),,,多階段學說,1、致癌作用的階段性 a、引發(fā)階段(initiating): 致癌物與某一組織相互作用導致“引發(fā)細胞’’產生的過程，也稱為啟動階段。能導致“引發(fā)細胞’’產生的物質稱為引發(fā)劑。,b、促長階段(promoting ):促進引發(fā)細胞的表型在組織水平表達的過程。具有促長作用的化學物質稱為促長劑或促癌物。 早期是可逆的，晚期是不可逆的

9、 同時具有引發(fā)作用和促長作用的化學物質稱為完全致癌物；而僅具有引發(fā)作用的化學致癌物，則稱為不完全致癌物。,,促癌劑致癌作用的靶器官,,啟動劑 促進劑 靶器官 亞硝甲基脲 苯巴比妥 肝、甲狀腺 糖精

10、 膀胱 4—乙酰氨基芪 苯巴比妥，DDT 肝 己烯雌酚 乳腺、肝 β—環(huán)糊精 腎 亞硝基二乙胺 苯巴比妥

11、肝、甲狀腺 巴比妥 肝、腎 2—乙酰氨基芴 苯巴比妥 肝 糖精 膀胱 甲基

12、硫脲嘧啶 甲狀腺 丁基羥基苯甲醚 膀胱,,,,,C、進展階段(Progressing stage)： 引發(fā)細胞群進一步的表型改變，包括惡性前型轉變?yōu)閻盒孕图毎茸兓倪^程。 不可逆,致癌作用可能的進展劑,,,,多階段致癌的形態(tài)學和生物學特征,,,,,2、多階段致癌過程中的遺傳學和非遺傳學改變 （

13、1）遺傳學改變： 多階段致病模型的基本前提之一是多種遺傳和／或非遺傳的改變，涉及多個獨立的基因。 引發(fā)作用：機理對不同組織或相同組織的不同引發(fā)劑可能不同； 促長作用：至少涉及選擇性地影響引發(fā)細胞增殖作用的某些非遺傳因素。 進展階段：經(jīng)歷一種或多種額外的可遺傳改變。 致癌過程中遺傳損傷：單個堿基對的置換到大的染色體改變?基因表達異常，特別是涉及增殖和分化的基因。 目前認為，即使不是全部至少也是大部分腫瘤

14、的進化中涉及癌基因(oncogene)和抗癌基因(anti—oncogene) 。,（2）細胞增殖 可能在致病過程的每一階段起作用。 是DNA加合物轉變?yōu)橛谰眯酝蛔冞^程的一個必要步驟。還能增強致突變物的效率。,（三）已知主要化學致癌物1、基因毒性致癌物：a 、DNA烷化劑；b、前致癌劑： 硝基胺、芳香胺、多環(huán)芳香烴、雜環(huán)芳香烴、鹵代烴、肼類c、DNA干擾劑： Ni、Cr、Pb、Co、C

15、d、As，可能干擾DNA的修復、與DNA聚合酶反應，干擾DNA的合成、導致染色體變異。 2、非基因毒性致癌物(促進劑）：A、有絲分裂促進劑：選擇性促進細胞分裂： 激素、DDT、PCBs、TCDD、糖精等B、細胞毒物：細胞致死劑．誘發(fā)再生生長，突變可能繼發(fā)于細胞增殖出現(xiàn)，可能引起癌前細胞優(yōu)先生長。C、免疫抑制劑,癌基因(oncogene) 能引起細胞惡性轉化及癌變的基因，是化學致癌物作用的主要靶分子，在細胞癌變過