[學(xué)習(xí)]多發(fā)性硬化multiplesclerosis)

1、多 發(fā) 性 硬 化（Multiple sclerosis),,概述,中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘自身免疫性疾病多個病灶、多個部位具有反復(fù)發(fā)作和緩解病程（75%）占神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率6~10%女/男比率：1.4~2：12/3的患者在20~40歲間,MS常見的發(fā)病年齡,,流行病學(xué),地理分布差異：緯度、南北梯度環(huán)境因素導(dǎo)致區(qū)域高發(fā)性遺傳特質(zhì)兒童期所獲得的有害或保護因子獲得病毒感染致疾病高發(fā)性,病因和發(fā)病機制,（一）免疫機制1

2、 細胞免疫：T細胞是主要參與細胞2 多種病毒抗體效價增高3 免疫球蛋白的變化4 細胞因子對脫髓鞘的激活作用5 少突膠質(zhì)細胞和星型膠質(zhì)細胞凋亡,病因和發(fā)病機制,（二）遺傳因素決定MS發(fā)生1 家族高發(fā)性及雙生子研究證實2 MS與主要組織相容性抗原（HLA、MHC） 有一定的關(guān)聯(lián)3 易感性可能與Gm復(fù)合基因、補體C3等位 基因連鎖,促發(fā)因素,普通感染、發(fā)燒外傷、外科手術(shù)疫苗接種、輸血、藥物過敏過度疲勞、精神緊張

3、暴露在高溫或低溫環(huán)境分娩,多發(fā)性硬化,SMI-32 (沒有磷酸化的神經(jīng)結(jié)構(gòu)) –脫髓鞘的軸突和帶有完整髓鞘堿性蛋白的軸突 Bruce Trapp et al., NEJM 338, 27

4、8 (1998),多發(fā)性硬化發(fā)作類型分類及特點,,臨床表現(xiàn),（一）大腦功能障礙 78%的患者出現(xiàn)認知功能障礙：近事記憶、注意力、信息接受能力、執(zhí)行功能、視覺空間感知缺損。 精神癥狀：欣快或抑郁、疲勞現(xiàn)象、睡眠障礙、情緒改變。 少數(shù)出現(xiàn)頭痛、癇性發(fā)作罕見。,臨床表現(xiàn),（二）顱神經(jīng)及視覺癥狀急性視神經(jīng)炎（30~50%）核間性眼肌麻痹（30%）眼球震顫（70~85%）眩暈（30~50%）假性球麻痹：吞咽困難、構(gòu)音障礙

5、Bell`s麻痹、三叉神經(jīng)痛、外展麻痹、側(cè)視麻痹少見,臨床表現(xiàn),（三）小腦功能障礙 50%患者出現(xiàn)意向性震顫；50~80%出現(xiàn)軀干及四肢的共濟失調(diào)；小腦性構(gòu)音障礙。 典型出現(xiàn)夏科（Charcot）三聯(lián)征,臨床表現(xiàn),（四）脊髓傳導(dǎo)束及運動損害肢體無力（90%）：癱瘓、痙攣性肌張力增加、腱反射亢進感覺障礙：各種感覺異常、深感覺障礙痛性痙攣常見Lhermitte征,臨床表現(xiàn),（五）自主神經(jīng)功能障礙尿頻、尿急、尿潴留便秘

6、（70%）性功能障礙少見：直立性低血壓、心律紊亂、泌汗異常、交感性皮膚異常反應(yīng),輔助檢查,（一）體液檢查血液：T細胞亞類；細胞因子；淋巴細胞功能相關(guān)抗原的變化腦脊液：IgG含量和IgG指數(shù)增高（70%）；寡克隆區(qū)帶陽性（80~90%）尿液：新蝶呤含量、MBP樣物質(zhì)增高,輔助檢查,（二）誘發(fā)電位視覺誘發(fā)電位：P100延長、波形改變或不出波（80%）腦干誘發(fā)電位：以Ⅳ、Ⅴ波幅低平，Ⅳ-Ⅴ峰間潛伏期延長（47%）體感誘發(fā)電位：

7、神經(jīng)傳導(dǎo)減慢、潛伏期延長或波形改變（69%）,輔助檢查,（三）影像學(xué)檢查腦CT檢查：增強掃描50%~60%陽性核磁共振（MRI） 視神經(jīng)脊髓炎診斷陽性率為75~80%：卵圓形、不超過2個脊髓節(jié)段、不超過50%脊髓橫斷面,核磁共振成像技術(shù),在磁場中通過電腦處理合成，排列腦組織中氫離子的磁場從而清晰顯示腦組織的結(jié)構(gòu)。安全無放射性，是目前所用檢查項目中最靈敏的方法。多發(fā)性硬化患者核磁共振影像中會出現(xiàn)異常的瘢痕影像（硬化斑）,核磁共

8、振成像：MRI,MRI異常的患者掃描：確診 MS患者96%顯示異常很可能是 MS患者70%顯示異?？赡苁荕S患者50%顯示異常。,MRI 在診斷中的使用,預(yù)期5年疾病的發(fā)展幾率；結(jié)合單一的視神經(jīng)病變：0 病灶- 16%1-2病灶 - 37%> 3 病灶 - 51%,MRI 病灶可以預(yù)估10年后疾病進展,Poser 診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床確診MS– 2 attacks and clinical evidence of 2 se

9、parate lesions– 2 attacks, clinical evidence of one and paraclinical evidence of another separate lesion實驗室支持確診的MS– 2 attacks, either clinical or paraclinical evidence of 1 lesion, and cerebrospinal fluid immunologica

10、l abnormalities– 1 attack, clinical evidence of 2 separate lesions & CSF abnormalities– 1 attack, clinical evidence of 1 and paraclinical evidence of another separate lesion, and CSF abnormalities臨床可能MS– 2 attack

11、s and clinical evidence of 1 lesion– 1 attack and clinical evidence of 2 separate lesions– 1 attack, clinical evidence of 1 lesion, and paraclinical evidence of another separate lesion實驗室支持的可能MS– 2 attacks and CSF ab

12、normalities,Poser 標(biāo)準(zhǔn),Schumacher標(biāo)準(zhǔn),McDonald推薦的標(biāo)準(zhǔn)(2001),MS治療,干擾素類Beta-干擾素Beta -1a干擾素 (CHO 細胞)– Rebif 和Avonex.Beta -1b干擾素 (大腸桿菌)– Betaseron? Alpha IFN: 無效? Gamma IFN : 加重病情,抗免疫劑,從復(fù)發(fā)狀態(tài)，最快的恢復(fù)對長期殘疾沒有改觀IV 甲強龍劑量：大劑量0.5

13、 – 1 gm/kg/天或強的松、甲強龍、地塞米松促腎上腺皮質(zhì)激素– ACTH (IM) (很少使用).,免疫抑制劑,臨床使用已經(jīng)超過 20 年使用米托恩醌被證實具有一定效果可以與免疫調(diào)節(jié)劑連用硫唑嘌呤 (2-3 mg/kg/day 口服).甲氨蝶啶 (oral).環(huán)磷酰胺、 cladribine. mitoxantrone (針對繼發(fā)進展型和惡化期MS，使用劑量12mg/m2).,免疫調(diào)節(jié)劑(DMDs – 疾病修復(fù)藥)

14、,干擾素類：beta 1-a干擾素/ beta 1-b干擾素.阻止gamma干擾素合成.在CNS中調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)（減少T細胞數(shù)及活性；增加T抑制細胞）減少復(fù)發(fā)和減緩進展減少疾病負擔(dān)和MRI活動性,beta 1-a干擾素(Avonex),每周肌注30 mcg (6 MIU)延緩進展，可以通過 EDSS評估減少復(fù)發(fā)率達到18%,副作用：? 流感樣癥狀? 謹(jǐn)慎抑郁發(fā)作? 潛在的流產(chǎn)危險? 中和抗體產(chǎn)生(NAB) + 2

15、4%,beta 1-a干擾素 (Rebif),皮下22 mcg (6 MIU) 和44 mcg (12 MIU) 每周三次采用預(yù)裝針復(fù)發(fā)率與使用劑量相關(guān)減少MRI疾病負擔(dān)和活動性?延緩疾病進展減少住院率發(fā)作期間減少激素使用量,副作用：流感樣癥狀罕見皮膚壞死CBC 和 肝酶變化在 66mcg/week 組NAB+產(chǎn)生率 23.8%;在132mcg/week產(chǎn)生率為12.5%,Interferon beta 1-b (B

16、etaseron),僅有一種選擇8 MIU隔天一次需要自己溶解減少復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度減少 MRI中的新病灶在進展性病人中效果待定,副作用:流感樣癥狀注射部位反應(yīng)壞死不規(guī)則的月經(jīng)抑郁癥，如自殺白血球減少、血小板減少肝酶異常NAB+產(chǎn)生率高達 38%；影響繼續(xù)治療,Copaxone (glatiramer acetate):Non-干擾素DMD藥物,常見的 Copolymer 1.與干擾素不一樣的作用機制髓磷

17、脂蛋白的類似物L(fēng)-谷氨酸聚合L-丙氨酸, L-賴氨酸和 L-酪氨酸的醋酸鹽.有限的效果副作用 (局部和全身),每日使用. (20 mg 皮下),Glatiramer Acetate (Copaxone),影響疾病進展和殘疾進程需要自己溶解,Side-effects:? 注射部位反應(yīng)? 全身反應(yīng)，胸痛、呼吸困難及焦慮? 感染? 痛疼? 惡心? 關(guān)節(jié)痛? 水腫? 可能影響哺乳 (女性),治 療,對癥治療抑郁：

18、SSRI抗抑郁藥疼痛及發(fā)作性癥狀：卡馬西平、苯妥英鈉、加巴噴丁等疲乏：金剛烷胺、4-氨基吡啶、匹莫林膀胱功能障礙：氯化羥丁寧、普魯本辛或?qū)颉Ｐ怨δ苷系K：罌粟堿、萎必治,治 療,痙攣：巴氯芬、硝苯呋海因、苯二氮卓類、肉毒桿菌毒素A、小劑量加巴噴丁共濟失調(diào)：異煙肼、卡馬西平等震顫：二甲金剛胺、左旋多巴、心得安等,功能系統(tǒng)評分涉及8個系統(tǒng): 視覺, 腦神經(jīng)及其他,EDSS,EDSS,EDSS 好處優(yōu)勢:廣為人知 ；大家熟

19、悉容易操作已廣泛使用EDSS 不足:受到眾多因素影響（人、人事識別能力、評估對象等） 評定時間和程度的均勻性差影響1分的因素多，難以考究比較評測側(cè)重在行動能力認知理解能力對于判斷有太多影響只是一種確診后的疾病程度評定,早期發(fā)作次數(shù)對長期致殘程度的影響,,預(yù) 后,年齡較小起病、女性、復(fù)發(fā)/緩解型、第一次與第二次發(fā)作間歇期長、以感覺和視力障礙為首發(fā)癥狀者預(yù)后較好。起病年齡大、男性、進展型病程、以錐體系統(tǒng)和小腦功能癥