膽紅素代謝

1、第四節(jié)膽色素的代謝與黃疸,Metabolism of Bile Pigment and Jaundice,膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素(biliverdin)、膽紅素(bilirubin)、膽素原(bilinogen) 和膽素(bilin)等。膽紅素處于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素。,膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖,膽紅素的特有結(jié)構(gòu)賦予其親脂疏水的性質(zhì), 易自由透過細(xì)胞膜進(jìn)入

2、血液。,膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn) (網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和血液) 膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變 膽紅素在腸道中的變化及膽色素的腸肝循環(huán),體內(nèi)的鐵卟啉化合物包括——血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。正常人每天可生成250～350mg膽紅素，其中約80%以上來自衰老紅細(xì)胞破壞所釋放的血紅蛋白的分解。,一、膽紅素主要源于血紅素的降解,（一）膽紅素主要源于衰老紅細(xì)胞的破壞,（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成,肝、脾、骨髓等

3、單核吞噬細(xì)胞微粒體與胞液中。,過程：,部位：,血紅素,膽綠素,珠蛋白,膽紅素(醇式),血紅蛋白,膽紅素(酮式),,微粒體,胞液,網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),膽紅素的生成過程:,膽紅素(醇式),膽紅素(酮式),M：-CH2,V：-CH=CH2,血紅素加氧酶(HO)有3種同工酶：HO-1、HO-2和HO-3。,HO-1是迄今所知的誘導(dǎo)物最多的誘導(dǎo)酶 ，受血紅素和氧化應(yīng)激等許多因素的誘導(dǎo)合成；HO-1誘導(dǎo)因素的多樣性是細(xì)胞重要的保護(hù)機(jī)制。,膽紅素的這種抗

4、氧化作用通過膽綠素還原酶循環(huán)(biliverdin reductase cycle)實(shí)現(xiàn)：膽紅素氧化成膽綠素，后者再在分布廣、活性強(qiáng)的膽綠素還原酶催化下，利用NADH或NADPH再還原成膽紅素。膽綠素還原酶循環(huán)可使膽紅素的作用增大10000倍。,膽紅素是人體內(nèi)強(qiáng)有力的內(nèi)源性抗氧化劑，是血清中抗氧化活性的主要成分。,二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸,一方面增加了膽紅素的水溶性，提高了血漿對(duì)膽紅素的運(yùn)輸能力；另一方面限制了它自由通

5、透各種細(xì)胞膜，避免了它對(duì)組織細(xì)胞造成的毒性，起到暫時(shí)性的解毒作用。,運(yùn)輸形式：膽紅素-清蛋白復(fù)合體,意義:,競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑：如磺胺藥、水楊酸、膽汁酸等。,血漿,[膽紅素-清蛋白],競(jìng)爭(zhēng)性有機(jī)陰離子,[清蛋白]↑,[膽紅素],脂性膜,細(xì)胞,[膽紅素-脂類],[膽紅素],,,血漿膽紅素-清蛋白的濃度變化關(guān)系,過多的游離膽紅素則可與腦部基底核的脂類結(jié)合，干擾腦的正常功能，稱為膽紅素腦病(bilirubin encephalopathy)或核黃疸(

6、kernicterus)。,肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取 膽紅素在肝細(xì)胞中的結(jié)合 肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的排泄,三、膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素并泌入膽小管,（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取,膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞；膽紅素在胞漿與配體蛋白(Ｙ蛋白或Ｚ蛋白)結(jié)合，膽紅素-Y蛋白或膽紅素-Z蛋白形式將膽紅素?cái)y帶至肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。,（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成水溶性結(jié)合膽紅素,部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反

7、應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)(主要結(jié)合物為UDP葡糖醛酸, UDPGA) 催化酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。意義：膽紅素與葡糖醛酸的結(jié)合是肝對(duì)有毒性膽紅素一種根本性的生物轉(zhuǎn)化解毒方式。,葡糖醛酸膽紅素的生成:,膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu):,兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較,結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞分泌至膽小管，再隨膽汁排入腸道，是肝臟代謝膽紅素的限速步驟。肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素

8、是一個(gè)逆濃度梯度的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。多耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)是肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白; 膽紅素排泄一旦發(fā)生障礙，結(jié)合膽紅素就可返流入血。,（三）肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素,結(jié)合膽紅素,膽素原,,腸菌,,葡萄糖醛酸,膽素,＊過程,﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -尿膽素原,﹡膽 素：i-尿膽素，糞膽素， d-尿膽素,游離膽紅素,（一）膽素原是腸菌作用的產(chǎn)物,四、膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽素原和膽素,d-尿膽素原,中膽

9、素原,糞膽素原,腸道細(xì)菌對(duì)膽紅素的降解,葡萄糖醛酸膽紅素,膽紅素,葡萄糖醛酸,,,d-尿膽素,l-尿膽素,糞膽素,膽素(有色),,,尿膽素原,糞膽素原,尿膽素,糞膽素,膽素原(無色),,l:無旋光,d:右旋,膽紅素在腸道中的變化及膽色素的腸肝循環(huán),膽紅素在腸道中的變化（還原）,中膽素原,（二）少量膽素原可被腸粘膜重吸收，進(jìn)入膽素原的腸肝循環(huán),腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的

10、腸肝循環(huán)(bilinogen enterohepatic circulation)。,膽素原的腸肝循環(huán)的概念：,血紅蛋白,血紅素,膽綠素,膽紅素,膽紅素清蛋白復(fù)合物,血液,膽紅素,Y,Z蛋白,膽紅素-Y,Z蛋白,葡萄糖醛酸膽紅素酯,膽素原,膽素排泄,葡萄糖醛酸膽紅素,膽紅素,膽素原,尿,膽素,網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),,,,,肝,,,葡萄糖醛酸,,,,膽素原,,,,,,腸肝循環(huán),腸管,五、高膽紅素血癥及黃疸,正常血清膽紅素濃度：3.4～17.1μm

11、ol/L（0.2～1mg/dl)。 4/5為游離膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素。高膽紅素血癥（hyperbilirubinemia)：體內(nèi)膽紅素生成過多，或肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄能力下降等因素引起血漿膽紅素含量的增多。,（一）正常人膽紅素的生成與排泄維持動(dòng)態(tài)平衡,兩種膽紅素的區(qū)別,（二）黃疸依據(jù)病因有溶血性、肝細(xì)胞性和阻塞性之分,體內(nèi)膽紅素生成過多，或肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄能力下降等因素均可引起血漿膽紅素含量增多，稱為高

12、膽紅素血癥(hyperbilirubinemia)。膽紅素為橙黃色物質(zhì)，過量的膽紅素可擴(kuò)散進(jìn)入組織造成組織黃染，這一體征稱為黃疸(jaundice)。,當(dāng)血漿膽紅素濃度超過34.2μmol/L(2mg/dl)時(shí)，肉眼可見皮膚、粘膜及鞏膜等組織黃染，臨床上稱為顯性黃疸。若血漿膽紅素升高不明顯，在1～2mg/dl之間時(shí)，肉眼觀察不到皮膚與鞏膜等黃染現(xiàn)象，稱為隱性黃疸(jaundice occult)。,臨床上常根據(jù)黃疸發(fā)病的原因不同，簡(jiǎn)

13、單的將黃疸分為三類：,溶血性黃疸 (hemolytic jaundice) 肝細(xì)胞性黃疸(hepatocellular jaundice)阻塞性黃疸(obstructive jaundice),1．溶血性黃疸,溶血性黃疸(hemolytic jaundice)，又稱為肝前性黃疸(prehepatic jaundice)。屬于高未結(jié)合型膽紅素血癥。此類黃疸是由于紅細(xì)胞的大量破壞，在單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生膽紅素過多，超過了肝細(xì)

14、胞攝取、轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素的能力，造成血液中未結(jié)合膽紅素濃度顯著增高所致。,2．肝細(xì)胞性黃疸,肝細(xì)胞性黃疸 (hepatocellular jaundice) 又稱為肝原性黃疸(hepatic jaundice)。由于肝細(xì)胞功能受損，造成其攝取、轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素的能力降低所致的黃疸。,3．阻塞性黃疸,阻塞性黃疸(obstructive jaundice)，又稱為肝后性黃疸(posthepatic jaundice)。此類黃疸是由于各種