《腎小球微小病變病》

1、腎小球微小病變病(Minimal Change Disease, MCD),中山大學附屬第一醫(yī)院腎科姜宗培,光鏡：腎小球毛細血管 無明顯變化,MCD病理特點,MCD病理特點,免疫熒光：無免疫球蛋白、 無補體成分。 偶有微量免疫球 蛋白、C3沉積,MCD病理特點,電鏡：毛細血管上皮細胞足突

2、彌漫地融合和裂孔閉塞，免疫病理檢查陰性。,腎小球毛細血管超微結構,正常足突細胞結構,MCD電鏡特點,病理特征,光鏡：腎小球毛細血管、無明顯變化免疫熒光：無免疫球蛋白、無補體成分電鏡：毛細血管上皮細胞足突彌漫地融合和裂孔閉塞，免疫病理檢查陰性。分子病變：濾過膜的負電荷屏障缺陷，引起大量蛋白尿,,發(fā)病機制,MCD和slight lesion的區(qū)別,腎病綜合征無異常足突廣泛融合陰性,蛋白尿、血尿無異?；蜉p微節(jié)段系膜

3、增生系膜和GBM節(jié)段行輕微異常，系膜區(qū)少量電子致密物系膜區(qū)少量IgG、IgM、IgA、C3沉積,,臨床表現(xiàn)光鏡電鏡免疫熒光,臨床分型,原發(fā)性MCD繼發(fā)性MCD 感染 腫瘤 病毒 何杰金氏病

4、 寄生蟲 淋巴瘤/白血病 藥物 實體瘤 非甾體類消炎藥 致敏原 金

5、 食物 鋰 粉塵 干擾素 蜜蜂螫傷 氨芐西林

6、 花粉 利福平 槲葉毒葛和常青毒藤 三甲雙酮 皰疹樣皮疹 Tioproni

7、n,臨床表現(xiàn),本病男性多于女性（2：1）好發(fā)于兒童，占小兒原發(fā)性腎病綜合征的80％，在大于16歲的成人中，占約20％。起病時多無誘因，可有上呼吸道感染或過敏史。典型臨床表現(xiàn)常為腎病綜合征，通常無肉眼血尿，1/3有鏡下血尿。高血壓不常見(僅占13％)。內生肌酐清除率大都正常，偶有發(fā)生急性腎衰竭。很少會發(fā)生血栓、栓塞并發(fā)癥。,實驗室檢查,大量蛋白尿，蛋白尿常為高度選擇性。約15％病者有鏡下血尿。在發(fā)病初期，病人有明顯水腫

8、時，其血清肌酐可輕度升高(約占30%病人)，血清白蛋白常明顯下降，總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白常升高。C3、C4常升高或正常，IgG在發(fā)作期可明顯下降，IgM可升高。HLA B12抗原與常復發(fā)型腎病綜合征有相關。,原發(fā)性MCD發(fā)病概況,,成人MCD與兒童MCD的區(qū)別,起病以潛襲為主常伴有鏡下血尿和高血壓腎衰竭發(fā)生率較高，恢復較慢激素治療起效較慢,治療,約半數(shù)病人可自發(fā)緩解約90%對激素治療敏感

9、易復發(fā)，常無誘因,激素治療的原則和方法,首劑要足 1mg/kg/day 8-12w減量要慢 每周減5mg 半量時維持2-3m 最小維持劑量20mg/qod療程要長 總療程12-18m,激素,首始治療有效，無復發(fā)首始治療有效，在緩解后頭6個月內復發(fā)1次首始治療有效，但緩解后頭6個月內，有2次或2次以上的復發(fā)（常復發(fā)腎綜）

10、首始治療可誘導緩解，但減量過程中或停藥2周內復發(fā)（激素依賴）初始治療有效但復發(fā)后繼續(xù)治療無效治療無效（激素抵抗）自發(fā)性緩解,常復發(fā)腎綜的原因,病理類型遺傳背景（HLA B12）治療不規(guī)范感染過敏反應勞累,常復發(fā)腎綜的治療,注意休息防治感染預防過敏反應規(guī)范激素治療 首始階段用量足夠大，療程足夠長 減至小劑量持續(xù)6個月 至維持劑量時，再服12～18個月

11、加用細胞毒藥物,常用細胞毒藥物,化學合成細胞毒類 抗代謝劑：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯 氟脲嘧啶、阿糖胞苷等 烷化劑： 環(huán)磷酰胺、氮介、塞替派、 馬利蘭等微生物產物 CsA、FK506、Rapamycin,烷化劑：環(huán)磷酰胺、氮介,目

12、前已有充分證據(jù)表明，細胞毒藥物如烷化劑可減少或杜絕復發(fā)，主要用于難治性腎綜 常復發(fā)患者，75% 1年內不復發(fā)，50％ 5年內不復發(fā)。苯丁酸氮芥的療效與環(huán)磷酰胺相當 環(huán)磷酰胺每日2mg/kg 苯丁酸氮芥每日0.2mg／kg 服8～12周是較合理的使用方法環(huán)磷酰胺1年內不能第二次用藥，以免引起毒副作用,化學合成細胞毒類-環(huán)磷酰胺,毒副作用： 1.惡心、嘔吐等胃腸道反應 2.白細胞、血小板、紅

13、細胞減少， 3.繼發(fā)感染、惡性腫瘤 4.脫發(fā)、口腔潰瘍 5.肝功能受損、肺間質纖維化 6.出血性膀胱炎,抗代謝劑：霉酚酸酯,藥動學：口服吸收良好為霉酚酸(MPA)的2-乙基酯類衍生物，口服后迅速吸收．并脫脂化形成活性代謝產物——游離 MPA。通過腸胃和肝臟的葡萄糖醛酸轉化酶代謝； MPA通過腎臟從尿液以無活性的酚化葡萄糖昔糖排出，較少發(fā)生肝腎損害。,化學合成細胞毒類-霉酚酸酯,作用機制：MPA能可逆地、非競爭性地

14、抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)，從而抑制T、B細胞中嘌呤的經(jīng)典合成途徑。 MMF對淋巴細胞具有很高的選擇作用。但對增殖旺盛的其他組織少非特異性影響，較少發(fā)生骨髓抑制。MPA能通過直接抑制B細胞增殖，從而可以抑制抗體的形成。,MMF治療常復發(fā)腎綜,19例常復發(fā)腎綜兒童，平均年齡99.1m。 10例MCD，3例FSGS，6例未活檢。均反復經(jīng)激素、CsA、 左旋咪唑 等治療無效。MMF劑量 29 mg/kg/d。 同時使用小劑

15、量激素，平均11個月。平均隨訪17m。結果： 平均復發(fā)率由6.6次降為2次(P < 0.0001). 使用強的松量由0.7降為 0.3 mg/kg/d（P < 0.0001). 無明顯毒副作用 停用MMF后 68.4%病人復發(fā)次數(shù)增加,Bagga A. AJKD. 2003,42(6):1114-20,化學合成細胞毒類-霉酚酸酯,毒副作用：血小板減少白細胞減少貧血肝功能損害消化

16、道反應,微生物產物－immunophillin modulator,作用機制： 可阻止淋巴因子基因的轉錄，因而減少了 IL-2產生和IL-2R的表達。抑制細胞免疫反應。,常復發(fā)腎綜的治療－環(huán)孢霉素A,環(huán)孢素對下列病者可能有效①少數(shù)對激素有抗藥性者②由于反復使用激素而發(fā)生了嚴重副作用，不能再用激素者③不宜使用環(huán)磷酰胺，或環(huán)磷酰胺療效不佳者 其用量是每日4～7mg/kg,微生物產物-CsA,毒副作用：肝

17、、腎毒性高血壓常見副作用有多毛、齒齦增生神經(jīng)及胃腸反應，,微生物產物-FK506,具有很強的免疫抑制作用，比 CsA抑制作用強，使用劑量小，毒副作用小。呈脂溶性，在體內由細胞色素 P450同功酶代謝。作用于細胞分化Go早期，阻斷淋巴因子基因轉錄，可致胸腺髓質萎縮、成熟胸腺細胞減少。,微生物產物-FK506,臨床應用：與CsA有類似的神經(jīng)系統(tǒng)、腎肝毒性（肝毒性較CsA少）。另外高血鉀、CMV感染、腎衰、淋巴細胞增生等有部分報

18、道。臨床在腎移植效果與CsA相似，其突出特點為有效地逆轉對CsA及皮質激素治療無效的排斥反應。激素抵抗的腎病綜合征。在心肝移植，F(xiàn)K506效果優(yōu)于CsA。,微生物產物-Rapamycin,由放線菌酵解物中提取，類似FK506大環(huán)內酯結構。 可阻止淋巴因子的信使傳導，從而抑制淋巴細胞增生分化，主要作用于細胞分化 G1期。RPM可與CsA聯(lián)用有顯著的協(xié)同作用。對急、慢性排異反應有效腎毒性較少副作用有高血脂、高血糖和一過性高

19、血壓。,小結,對22個隨機對照研究的Meta-Analysis發(fā)現(xiàn)： 對兒童的MCD,首選的治療時 prednisone復發(fā)性NS則加用CTX (2 mg/kg/day至少8周) 使用CTX后仍反復復發(fā)者可加用左旋咪唑對激素依賴性NS可使用CsA治療,Filler G. NDT. 2003;18 Suppl 6:vi75-8.,其他治療,新型免疫抑制劑抗凝治療利尿治療降壓治療防治感染調脂治療鈣和Vit D的補充其

20、他,預后,兒童本病應用激素治療已確認有效兒童93％會緩解追蹤10個月后，其中有38％無復發(fā)19％為不常復發(fā)者42％為常復發(fā)者7％激素首始8周治療無效者中，有70％是遲發(fā)性有效者，30％則是一直無效者成人療效較兒童差完全緩解者占80％部分緩解者占12％無效者占8％成人對激素的療效，隨年齡的增長，完全緩解率遞減，且見效比兒童慢得多。,預后,微小病變病的長期預后甚佳，10年存活率＞95％。感染是最重要的死亡原因。死亡者