藥物涂層支架

1、藥物洗脫支架 (drug-eluting stent DES),,介入心臟病學(xué)的發(fā)展歷史,1。第一例心臟導(dǎo)管術(shù)：1929年德國(guó)的一位年輕外科住院醫(yī)師Werner Forssmann將一根導(dǎo)尿管插入自己的心臟。他于1956年被授于諾貝爾獎(jiǎng)。2。第一例選擇性冠狀動(dòng)脈造影：1958年美國(guó)Cleveland一名兒科醫(yī)師在向一例瓣膜病患者的主動(dòng)脈瓣注射造影劑時(shí)，意外的將造影導(dǎo)管插入了右冠狀動(dòng)脈并注射了30ml造影劑 ，受此啟發(fā)，他設(shè)

2、計(jì)了專用造影導(dǎo)管，開(kāi)始了選擇性冠狀動(dòng)脈造影,介入心臟病學(xué)的發(fā)展歷史,3。第一例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈球囊成形術(shù)(PTCA)：1977年9月，在瑞士蘇黎士，Gruentzig在1例清醒病人身上完成了世界上第一例，從此開(kāi)創(chuàng)了介入心臟病學(xué)的新紀(jì)元。4。第一例冠狀動(dòng)脈支架：1986年在法國(guó)圖盧茲工作的瑞士學(xué)者Sigwart首次將冠狀動(dòng)脈支架用于人體，研究報(bào)告發(fā)表于1987年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，支架時(shí)代開(kāi)始，隨后從1994年開(kāi)始支架逐步廣泛應(yīng)用于臨床

3、，但是支架術(shù)后再狹窄也成為PCI治療的“致命軟肋”,介入心臟病學(xué)的發(fā)展歷史,5。藥物洗脫支架：2001年9月，在瑞典的歐洲心臟病學(xué)會(huì)上公布了著名的RAVEL試驗(yàn)結(jié)果， RAVEL試驗(yàn)顯示，與普通支架相比，Sirolimus洗脫支架(SES)組的7個(gè)月再狹窄率為0。同年12月藥物洗脫支架榮登當(dāng)年AHA十大研究進(jìn)展(Top Ten)榜首。藥物洗脫支架的新紀(jì)元開(kāi)始了,,,1991,1997,2003,1979,1985,1994,1988,

4、2000,1982,,PTCA,,,Debulking 設(shè)備,,支架,,藥物釋放支架及放射治療,回顧介入治療的歷史,冠脈內(nèi)支架置入術(shù)的現(xiàn)狀 (intracoronary stenting),冠脈內(nèi)支架置入術(shù)自從1987年開(kāi)始廣泛應(yīng)用于經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)以來(lái)，雖然明顯降低了普通球囊冠脈成形術(shù)(PTCA)術(shù)后再狹窄的發(fā)生率，但是支架內(nèi)再狹窄(ISR)仍高達(dá)20%~40%。 ISR的防治又成為一個(gè)非常棘手的問(wèn)題，已經(jīng)嚴(yán)重限

5、制了PCI技術(shù)的開(kāi)展。盡管采用了切割球囊，血管內(nèi)放射和旋磨等措施，但仍不能有效地解決支架內(nèi)再狹窄。,近幾年來(lái)隨著DES在PCI術(shù)中的應(yīng)用，臨床實(shí)驗(yàn)和研究均表明：在預(yù)防再狹窄中具有獨(dú)特的應(yīng)用價(jià)值，因?yàn)槠湟环矫婵梢詼p少球囊擴(kuò)張后的冠脈彈性回縮，另一方面可對(duì)冠脈病變局部提供緩慢和長(zhǎng)期高濃度的藥物釋放，抑制細(xì)胞過(guò)度增生和抗血管重塑。 DES的臨床應(yīng)用已成為介入心臟病學(xué)領(lǐng)域繼球囊成形術(shù)和支架置入術(shù)后的第三個(gè)里程碑,Drug-elut

6、ing Stent for In-Stent Restenosis,DES的定義,Drug-eluting Stent就是將抗血管重塑和抗增殖藥物集中于支架，通過(guò)局部釋放的方法防止再狹窄發(fā)生的一種特殊支架,DES的分類(lèi),廣義的藥物涂層支架分為兩大類(lèi)：1。抗血栓藥物涂層支架： 是在支架表面包被磷酰膽堿，肝素，炭化物 ，硅炭合金等物質(zhì)，以減少血栓形成，從而減少再狹窄的形成。2?？乖鲋乘幬锿繉又Ъ埽?

7、 是通過(guò)支架表面的特定載體控制釋放某些抗增生的藥物（如雷帕霉素，紫杉醇等）或基因，細(xì)胞等，通過(guò)與血管壁持續(xù)的作用而抑制支架術(shù)后血管內(nèi)膜的過(guò)度增殖，從而降低再狹窄的發(fā)生. 現(xiàn)一般將后者稱為藥物洗脫支架(drug-eluting stent, DES),DES的結(jié)構(gòu),三個(gè)部分組成：A.支架系統(tǒng):其金屬支架部分和普通支架 完全一樣。B.藥物釋放載體（如多聚體，生物吸收載體等）C.藥物：雷帕霉素(Rapamycin

8、/Sirolimus) 紫杉醇(PaclitaxeL),DES,目前，由強(qiáng)生(Cordis)公司開(kāi)發(fā)的雷帕霉素洗脫支架(SES,Cypher)和Boston公司開(kāi)發(fā)的多聚紫杉醇洗脫支架(PES,TAXUS)已經(jīng)相繼通過(guò)歐洲CE Mark和美國(guó)FDA認(rèn)證。其中Cordis公司的SES(Cypher)支架自2002年4月在歐洲獲得批準(zhǔn)以來(lái)，已在全球被用于60余萬(wàn)例患者。佳騰(Guidant)，美敦力(Medtronic

9、)等公司的計(jì)劃也正在緊鑼密鼓的實(shí)施之中,臨床應(yīng)用或研發(fā)中的主要DES支架,雷帕霉素(Sirolimus)洗脫支架,雷帕霉素(Sirolimus)洗脫支架,1。雷帕霉素的藥理作用： Rapamycin是一種疏水性大環(huán)內(nèi)酯抗生素，最初發(fā)現(xiàn)具有抗真菌作用，后來(lái)發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)有力的免疫抑制特性，1999年9月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于腎移植。其脂溶性特征使雷帕霉素較易穿透細(xì)胞膜，在動(dòng)脈壁內(nèi)擴(kuò)散和潴留；另外它可以與細(xì)胞受體FKBP12結(jié)合，以抑制

10、平滑肌細(xì)胞和其他細(xì)胞從增殖周期的G1期向S期轉(zhuǎn)化，使細(xì)胞分裂處于靜止?fàn)顟B(tài)，從而有較強(qiáng)的抗血管平滑肌增生作用，同時(shí)又不破壞健康的細(xì)胞。 同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素具有高選擇性的雙重作用機(jī)制，既可有效的防止內(nèi)膜增生，又可降低炎性細(xì)胞的活性。 由于其高選擇的作用機(jī)制，因此在限制新生內(nèi)膜增生的同時(shí)，并不影響血管損傷部位及支架植入部位的重新內(nèi)皮化。,雷帕霉素的分子結(jié)構(gòu),雷帕霉素洗脫支架的結(jié)構(gòu),雷帕霉素(Sirolim

11、us)洗脫支架,紫杉醇洗脫支架(PES,TAXUS),紫杉醇洗脫支架(PES,TAXUS) TAXUS Express² Paclitaxel-Eluting Coronary Stent,紫杉醇的藥理作用:1.紫杉醇(TAXOL)是從紫杉（紅豆杉）樹(shù)皮中提取的一種強(qiáng)有力的抗腫瘤藥物，1993年被美國(guó)批準(zhǔn)用于治療卵巢癌等惡性腫瘤，有顯著療效。2.具有高親脂性，可被細(xì)胞膜迅速攝取?？梢种萍?xì)胞的微管系統(tǒng)，后者調(diào)節(jié)再狹窄形

12、成中的許多炎癥和增生過(guò)程。該藥也對(duì)細(xì)胞周期的M期產(chǎn)生作用，阻斷細(xì)胞的有絲分裂，使細(xì)胞死亡。3.具有較強(qiáng)的抗細(xì)胞增生，移行和信號(hào)轉(zhuǎn)錄作用4.紫杉醇洗脫支架是將紫杉醇與碳?xì)浠衔餅榛A(chǔ)的多聚體結(jié)合，使藥物可控制地雙相釋放至周?chē)M織，即支架植入后最初藥物大量釋放，然后在幾天內(nèi)緩慢釋放，使內(nèi)膜增生減少。,藥物洗脫支架的安全性,支架貼壁不全冠狀動(dòng)脈瘤支架血栓,藥物洗脫支架的適應(yīng)癥,目前，SES主要推薦用于長(zhǎng)度15~30mm,直徑2.5~3

13、.5mm 的de novo病變。最近美國(guó)也批準(zhǔn)其用于慢性完全閉塞病變(CTO)。,ESC2005經(jīng)皮冠脈介入治療 (PCI)指南,自從RAVEL 研究結(jié)果在2001 年ESC 大會(huì)上首次公布以來(lái)，藥物洗脫支架（DES）已成為PCI關(guān)注的焦點(diǎn)。迄今為止，有關(guān)Cypher 支架和Taxus 支架的多個(gè)前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)已顯示了這兩種DES 在減少再狹窄和改善總體臨床結(jié)果方面

14、的優(yōu)勢(shì)（與金屬裸支架相比）。,根據(jù)目前的試驗(yàn)資料（包括亞組分析），該指南推薦使用DES 的指證（Ⅱa C 類(lèi)）如下：,小血管；慢行完全閉塞病變；分叉／開(kāi)口病變；橋血管狹窄；胰島素依賴型糖尿?。欢嘀а懿∽?；無(wú)保護(hù)左主干狹窄；支架內(nèi)再狹窄。此外，“長(zhǎng)病變”的指征為1/B類(lèi)由于DES 術(shù)后的血栓問(wèn)題值得密切關(guān)注，指南強(qiáng)烈建議氯吡格雷應(yīng)至少服用6 個(gè)月，且勿提前停藥。另外，若

15、患者近期要接受大型非心臟手術(shù)，不 應(yīng)置入DES，選擇金屬裸支架是相對(duì)安全,美國(guó)心臟協(xié)會(huì)2005年十大進(jìn)展,4. Benefits of drug-eluting stents, results from RAVEL.   After three years, the rate of major adverse cardiac events (MACE) in patients treated with drug-e

16、luting stents was half the rate of patients treated with bare metal stents.  At six months and one year there were dramatic reductions in clinical events in patients treated with the Cypher stent.  At three yea

17、rs the MACE rate (which includes death, heart attack or repeat procedures) was 15.8 percent in the drug-eluting stent group versus 33.1 percent in the control group.   The Cypher stent, which is made by Cordis Corpo

18、ration, a Johnson & Johnson Company, is coated with sirolimus, a drug that reduces restenosis (re-blockage) in coronary arteries propped open with a stent. The study enrolled 238 men and women, average age 60, with n

19、ewly diagnosed blockages in a single native      coronary artery.  At three years, outcome data from 113 patients treated with sirolimus-eluting stents and 114 control patients were availabl

20、e for analysis.   The dramatic difference in the MACE rate is largely due to a significantly lower rate of re-narrowing of treated blockages.,參考文獻(xiàn),《冠心病介入治療—技術(shù)與策略》《實(shí)用臨床心血管疾病介入治療學(xué)》《冠脈介入診療技巧及器械選擇》《最新冠心病介入治療400問(wèn)》《20