魚鱗病蛇皮癬知識介紹

1、魚鱗病知識介紹,中國科學(xué)院北京基因組研究所深圳華大基因研究院,大綱,魚鱗病的臨床表現(xiàn)和分類魚鱗病的致病基因和遺傳方式魚鱗病研究進展基因診斷和治療臨床治療與護理,魚鱗病臨床表現(xiàn)及分類ichthyosis,資料來源：www.scalyskin.org (Foundation of Ichthyosis and Related Skin Types, F.I.R.S.T.)中國皮膚病性病圖鑒，第二版。朱學(xué)駿，孫建方，涂平等主

2、編，人民衛(wèi)生出版社，2006年11月常見皮膚性病診斷與治療，冉玉平主編，人民衛(wèi)生出版社，2006年9月先天性魚鱗病致病基因的研究，臨床皮膚科雜志，2003，32（11）：690-2,魚鱗病的分類,魚鱗病是一組遺傳性疾病，包括若干遺傳方式不同.臨床表現(xiàn)各異的特殊類型。共同點：均有“魚鱗（scale）”樣皮膚損害。,尋常魚鱗病(IV)X連鎖魚鱗病 (XLI)：常染色體隱性魚鱗?。ˋRCI）板層狀魚鱗病(LI)非大皰性先天性魚

3、鱗病樣紅皮病(NCIE)中間類型表皮松解性角化過度癥/大皰性先天性魚鱗病樣紅皮病 (EHK/BCIE)其他類型的魚鱗病魚鱗病相關(guān)綜合征需要與魚鱗病區(qū)分的其它疾病,魚鱗病的分類,明確診斷的意義,準確的臨床診斷和臨床分型有助于預(yù)測藥物反應(yīng)性和不良反應(yīng)，從而選擇合適的藥物有助于預(yù)測并發(fā)癥，判斷預(yù)后有助于判斷遺傳類型，進行遺傳咨詢提示突變基因的類型，有利于確定基因檢測和產(chǎn)前診斷的路線。,尋常魚鱗病(IV),,1.多在出生后數(shù)月

4、至5歲前發(fā)病。2.首先在背部、肢體伸側(cè)出現(xiàn)少量干燥鱗屑，繼之在胸腹部、肢體屈側(cè)也可出現(xiàn)鱗屑。頭皮、顏面外周可有輕微損害。腋下、腹股溝、腘窩、肘窩等皺褶部位常無損害。,最常見，常染色體顯性遺傳，發(fā)病率1/250-1/5000,3. 鱗屑呈多角形或菱形，中央附著，邊緣翹起?；颊咄つw干燥，下肢更為明顯。,尋常魚鱗病(IV),4. 上臂、大腿伸側(cè)、頰部出現(xiàn)毛囊角化丘疹，損害成片時如銼刀一般。,尋常魚鱗病(IV),5. 掌紋、跖紋深且亂

5、，手掌、足底有輕重不一的角化過度，甚至形成很厚的角質(zhì)性斑塊，以致冬季時發(fā)生皴裂，引起疼痛。,,,,三個主要特征,皮膚損害象“魚鱗”或“蛇皮”樣，呈多角形或菱形，中間附著，邊緣上翹，小腿前面最常見，四肢的伸側(cè)比屈側(cè)嚴重，腋窩、肘窩、腘窩、腹股溝這些相對潮濕的地方往往沒有什么異常。脫落的皮屑一般是白色?；颊咂つw干燥，嚴重的時候會瘙癢。毛囊角化丘疹,一般出現(xiàn)在上臂和大腿的伸側(cè)，有時候頰部也會有。輕的時候看上去就是毛孔粗一些，每一個毛孔就是一

6、個小點，嚴重的話這些點會變得很明顯，如果連成一片出現(xiàn)，看起來就會象銼刀一樣。手紋和腳紋多、深、亂，手掌和腳掌的皮膚粗糙，甚至形成很厚的角質(zhì)斑塊，干燥環(huán)境下角質(zhì)斑塊容易皸裂，引起疼痛。 一般在出生后數(shù)月至5歲前發(fā)病，青春期最為嚴重，之后逐步緩解。溫暖潮濕的夏天會緩解，而寒冷干燥的冬天會加劇。,尋常型魚鱗病的毛囊角化丘疹（輕度）。皮膚上的毛囊形成明顯的小點，以手觸之有粗糙感。,除了這三個主要特征，大約50%的患者會出現(xiàn)

7、過敏體質(zhì)，比如過敏性皮炎（經(jīng)常表現(xiàn)為過敏性濕疹、過敏性哮喘、過敏性鼻炎等）,X連鎖魚鱗病 (XLI),僅見于男性，X染色體隱性遺傳，發(fā)病率1/2,000 - 1/9,500,1.小的深色緊密粘附鱗片，皮損遠較尋常魚鱗病嚴重。2.全身皮膚都被累及，頸、軀干側(cè)面較嚴重，腋窩、腘窩、腹股溝、肛周、外生殖器周圍因相對潮濕一般不受累。3.一般無毛周角化。4.掌跖紋與常人無異，也不發(fā)生掌跖角化過度。,5.50%成年患者和部分女性攜帶者

8、有角膜渾濁，6.不少患者伴有性器官發(fā)育異常，如隱睪、小睪丸、小陰莖等，導(dǎo)致不育。7.可出現(xiàn)智力低下。,X連鎖魚鱗病 (XLI),隨年齡增長，頸、面、頭皮等處損害可能減輕，但腹及下肢變得更嚴重。炎熱潮濕季節(jié)雖可緩解，但僅是堆積的鱗屑稍少一些而已。 很多患者的母親（即攜帶者）在小腿前面有輕度的病變。 本類型屬于“X連鎖隱性遺傳”，一般來說，家族中只有男性患者，患者集中在與母親有血緣關(guān)系的一方，如表兄弟、舅、外祖父等。,尋常型與X-

9、連鎖型的鑒別,同:都有鱗屑,但是腋窩、肘窩、腘窩、腹股溝這些相對潮濕的地方往往沒有什么異常。皮膚損害相似.異: 臨床表現(xiàn): 尋常型—毛周角化;掌紋深亂,皮膚粗糙;部分有過敏體質(zhì);青春期最為嚴重,之后逐步緩解. X-連鎖型---不少患者伴有性器官發(fā)育異常;可出現(xiàn)智力低下;隨年齡增長，頸、面、頭皮等處損害可能減輕，但腹及下肢變得更嚴重。 家族史: 尋常型為常染色體顯性遺傳,總體看來,家族中每

10、代都有發(fā)病,男女均發(fā)病; 而X-連鎖型男性發(fā)病,女性不發(fā)病(攜帶者),患者集中在與母親有血緣關(guān)系的一方，如表兄弟、舅、外祖父等。,板層狀魚鱗病(LI)非大皰性先天性魚鱗病樣紅皮病(NCIE)中間類型,常染色體隱性魚鱗?。ˋRCI）,根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為三種類型：,共同點：一般出生時為膠樣嬰兒。,為常染色體隱形遺傳，發(fā)病率約1:200,000，通常較為嚴重。,常染色體隱性魚鱗?。ˋRCI）——板層狀魚鱗病(LI),1.

11、泛發(fā)性扁平、多角形棕褐色鱗片，通常較大（>1cm)2.皮損累及全身,常染色體隱性魚鱗?。ˋRCI）——板層狀魚鱗病(LI),3. 大關(guān)節(jié)、面部損害尤其明顯。大關(guān)節(jié)周圍鱗屑常堆積很厚，，鱗片可以堆積起來形成厚厚的一層，整個人看起來象穿著一層棕黑色的鎧甲。,常染色體隱性魚鱗?。ˋRCI）,2. 發(fā)質(zhì)無異常，可因頭皮發(fā)生反復(fù)感染而出現(xiàn)瘢痕形禿發(fā)。,3.手掌和足底常增厚，皸裂引發(fā)疼痛，并妨礙手足功能,1.可伴有瞼外翻、唇外翻,伴隨癥

12、狀：,常染色體隱性魚鱗?。ˋRCI）——非大皰性先天性魚鱗病樣紅皮病(NCIE),1.全身彌漫潮紅2.細小、白色鱗屑3.瞼外翻、手足角質(zhì)過度,常染色體隱性魚鱗病（ARCI）——中間類型,板層狀魚鱗病,非大皰性先天性魚鱗病樣紅皮病,,重,輕,中間類型,由于皮膚的上述異常，經(jīng)常導(dǎo)致一些全身性的癥狀：患者不能正常出汗，因此，炎熱的天氣、劇烈運動后體溫會升高；由于干燥鱗片拉緊皮膚，鱗片周圍的皮膚容易發(fā)生感染；當(dāng)頭皮發(fā)生感染的時候，就

13、會造成瘢痕性脫發(fā)；瞼外翻容易引起眼部感染；大量皮屑脫落造成蛋白質(zhì)丟失過度。,患者大多數(shù)出生時為“膠樣嬰兒”，即孩子出生時裹著一層透明或半透明的膜，這層膜緊緊地裹住孩子，使孩子的四肢不能自由活動。幾天或幾個星期后，這層膜慢慢脫落，現(xiàn)出廬山真面目，板層狀鱗片、紅皮病慢慢表現(xiàn)出來。如果能夠安全度過兒童期，隨年齡增長，癥狀可能逐漸減輕。,表皮松解性角化過度癥/大皰性先天性魚鱗病樣紅皮病 (EHK/BCIE),1. 皮膚廣泛潮紅，上覆極厚的棕黃色

14、角質(zhì)物，角質(zhì)性鱗片形成平行的棘突,2. 在大關(guān)節(jié)附近、肢體屈側(cè)、皺褶等易摩擦部位，角質(zhì)性鱗片堆積很厚，呈疣狀外觀。,為常染色體顯性遺傳，但50%為新發(fā)突變，發(fā)病率1:100,000?,表皮松解性角化過度癥/大皰性先天性魚鱗病樣紅皮病 (EHK/BCIE),其他表現(xiàn)：3. 水皰和鱗片的程度因人而異。常有掌跖角化過度甲：增厚，一個或多個（常見）甲營養(yǎng)不良。甲板增厚或脫落。常有瞼外翻，角膜營養(yǎng)不良，畏光。少數(shù)患者身材矮小，伴有智力遲

15、鈍及其他發(fā)育異常。,表皮松解性角化過度癥/大皰性先天性魚鱗病樣紅皮病 (EHK/BCIE)——Siemens大皰,臨床表現(xiàn)與大皰性先天性魚鱗病樣紅皮病相似：1.出生時即有廣泛水皰2.繼而為角化過度性鱗屑所代替3.主要累及四肢屈側(cè)皮膚,表皮松解性角化過度癥/大皰性先天性魚鱗病樣紅皮病 (EHK/BCIE)——Siemens大皰,特點：1.不伴有紅皮病,2.常有角質(zhì)層脫落造成的裸露區(qū)，與周圍顏色加深、粗糙的鱗屑形成鮮明的對比,四

16、種魚鱗病的比較,相同點：起病早，一般出生時或出生后不久即有癥狀，鱗屑樣皮損,差異點：可從皮膚是否發(fā)紅，鱗屑形態(tài)，是否有水皰，掌跖紋是否深且亂，掌跖是否角化過度，是否有毛周角化，指/趾甲是否異常，眼部異常，過敏體質(zhì)等異常綜合判斷。,四種魚鱗病的區(qū)別,結(jié)合其他特征可進行分類。,其他類型的魚鱗病,由于疾病的不同發(fā)展時期，遺傳異質(zhì)性等造成臨床表現(xiàn)不典型，給診斷造成困難。,1. 新生兒魚鱗病_膠樣嬰兒：可發(fā)展為X連鎖魚鱗病/版層狀魚鱗病/表

17、皮松解過度癥,2. 新生兒魚鱗病_胎兒魚鱗病：易夭折，幸存者可轉(zhuǎn)化為板層狀魚鱗病或先天性魚鱗病樣紅皮病,其他類型的魚鱗病,3. 局限性線狀魚鱗病可能為板層狀魚鱗病的一種異型。出生時后不久出現(xiàn)廣泛紅斑和脫屑，為環(huán)形、多環(huán)形、匍行性、游走性紅斑，約1周后皮疹擴至最大面積，以后逐漸消失，不留任何痕跡。原有損害消失后，附近又可出現(xiàn)新的環(huán)形紅斑，重復(fù)上述過程。面部可有類似脂溢性皮炎樣彌漫性紅斑及鱗屑。肢體屈側(cè)可有局限性苔蘚樣改變。頭皮脫屑，結(jié)

18、節(jié)狀發(fā)或扭發(fā)，并因此導(dǎo)致頭發(fā)稀少。夏季時皮膚損害可完全消失。,4. 先天性魚鱗病樣紅皮病皮膚廣泛性、持續(xù)性潮紅，泛發(fā)細小淺色鱗屑，輕度瞼外翻，掌跖及皺褶部位常見增厚。毛發(fā)多正常，常無其他表現(xiàn)，但中性脂肪貯積和毛干異常智能障礙魚鱗病綜合征可有非常相似的表現(xiàn)。,魚鱗病相關(guān)綜合征,Sjögren-Larsson Syndrome——先天性魚鱗病伴四肢痙攣，智能障礙Refsum Disease——輕微魚鱗病損傷，神經(jīng)炎，共濟失調(diào)

19、Netherton Syndrome——先天性魚鱗病樣紅皮病，竹狀發(fā)，過敏體質(zhì)IBIDS——魚鱗病樣紅皮病，脆發(fā)，智能障礙，生育力降低，身材矮小CHILD Syndrome——單側(cè)發(fā)育不良，單純魚鱗病樣紅皮病，四肢畸形KID Syndrome——角膜炎，魚鱗病，耳聾Neutral Lipid Storage Disease——魚鱗病，白內(nèi)障，耳聾，進展性肌無力，肝大，小腸營養(yǎng)吸收不良Happle syndrome——魚鱗病，

20、白內(nèi)障，侏儒癥Erythrokeratoderma Variablis——魚鱗病，肝脾腫大，共濟失調(diào),在魚鱗病樣皮損之外，還有其他特異性表現(xiàn)。,需要與魚鱗病區(qū)分的其它疾病,彌漫性掌跖角化病——病變集中于掌跖過度角化，可累及手背及腳背、甲，但其他部位皮膚一般受累鱗狀毛囊角化癥——青壯年好發(fā)，片狀鱗屑中央有一與毛囊孔一致的小黑點。連圈狀糠秕疹——好發(fā)于20-40歲，圓形或卵圓形污褐色斑片，上覆菲薄糠秕狀或魚鱗狀鱗屑毛囊角化病—

21、—常于十幾歲或更晚起病，小的疣狀丘疹，甲上有紅色或白色縱向條帶獲得性魚鱗病——繼發(fā)于一些系統(tǒng)性疾病如霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，蕈樣肉芽腫，多發(fā)性骨髓瘤，甲狀腺疾病，結(jié)節(jié)病，麻風(fēng)病等,魚鱗病的致病基因與遺傳方式,基因與基因突變基因突變與疾病的關(guān)系魚鱗病的遺傳方式,基因已是大家耳熟能詳?shù)囊粋€詞。但是基因到底長在什么地方，什么模樣，起什么作用呢？ 這還要從細胞說起。在初中的教科書里就描述了列文·虎克用顯微鏡觀察到的

22、細胞——像一個個小房間，我們?nèi)舜蟾庞?014個這樣的小房間組成。幾乎所有房間里，都有一個細胞核。當(dāng)細胞處于某種特殊的時期時，在顯微鏡底下可以看到細胞核里有很多細條形的東西——我們?nèi)祟惖募毎死镉?3對共46條這樣的東西——這就是染色體。之所以叫染色體，是因為用堿性染料進行染色的時候，他們會被染上顏色。,,因此，一般來說，基因的作用是編碼蛋白質(zhì)，由蛋白質(zhì)來實現(xiàn)人體的功能。比如當(dāng)你跑步的時候，是肌肉的收縮使你能夠邁開腳步，而肌肉細胞里產(chǎn)生收

23、縮作用的蛋白質(zhì)包括肌動蛋白、肌球蛋白等，他們分別由不同的基因來編碼。當(dāng)這些基因發(fā)生錯誤的時候，它所編碼的蛋白質(zhì)就不正確了，因而也不能執(zhí)行正常的功能，于是產(chǎn)生了疾病.,基因突變,基因突變就是基因產(chǎn)生了變化。既然基因是A、T、C、G四種珍珠穿成的一串項鏈，那么就像每一粒珍珠的改變會影響到整串項鏈一樣，每一個堿基的變化也可能改變一個基因。這些變化包括： 少了——叫缺失?？赡苁巧倭艘婚L串，也可能只少幾個，甚至1個。 多了——當(dāng)只多了幾個的時

24、候叫插入，當(dāng)這個基因或基因里某些片斷整個都多了一份或幾份的時候叫重復(fù)。 換了——叫替換。長度沒變，但原本是A的地方變成了T/C/G。,那么基因突變能產(chǎn)生什么后果呢？,缺失有兩種情況：當(dāng)整體缺失或缺失片段的堿基數(shù)是3的倍數(shù)時，缺失的這一段所編碼的氨基酸沒有了，所形成的蛋白質(zhì)也就少了一串。當(dāng)缺失的堿基數(shù)不是3 的倍數(shù)時（比如1個，2個，4個，5個等），原來3個堿基對應(yīng)一個氨基酸的秩序就會打亂，整個編碼出來的蛋白質(zhì)也就不是原來的樣子了。

25、插入也會產(chǎn)生類似的情況，要么多了一些氨基酸，要么整個打亂了。 替換的話，根據(jù)所替換的情況有所不同：因為密碼子有4X4X4=64種可能，而氨基酸只有20種，因此必然有好幾個密碼子對應(yīng)同一個氨基酸，這就是遺傳密碼的簡并性。當(dāng)替換在簡并密碼子之間發(fā)生時，所編碼的蛋白質(zhì)不變。但替換也可能使密碼子變化比較大，編碼的氨基酸也就變了。對有的蛋白質(zhì)，即使1個氨基酸的變化都會產(chǎn)生嚴重的結(jié)構(gòu)和功能變化而導(dǎo)致疾病。密碼子中除了編碼氨基酸外，還有幾個密碼子是

26、編碼終止信號的——當(dāng)遇到這個密碼子的時候，蛋白質(zhì)的合成就終止了。如果替換使得密碼子變成了終止信號，那么，蛋白質(zhì)合成會提前終止，于是，這個基因編碼的蛋白質(zhì)也就短了一截。,基因突變與疾病的關(guān)系,人類有23對共46條染色體---人類是兩性生殖，子女會從父親和母親那各得到一套染色體,因此，我們所有的基因座位都是兩個拷貝的——一個來自父親，一個來自母親.這樣的一對染色體稱為同源染色體.等位基因,就是位于一對同源染色體的同一位置上,控制同一性狀.

27、 單基因遺傳病 疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳律。 孟德爾遺傳律(分離律)在生殖細胞形成過程中，等位基因彼此分離，分別進入不同的生殖細胞中，這一規(guī)律稱為分離律. 魚鱗病都是單基因疾病,符合孟德爾遺傳律.,單基因遺傳病分類—魚鱗病的遺傳方式,①常染色體遺傳 常染色體顯性遺;尋常型魚鱗病(半顯性—外顯率)表皮松解性角化過度癥/大皰性先天性魚鱗病樣紅皮病 常染色

28、體隱性遺傳;板層狀魚鱗病(LI)非大皰性先天性魚鱗病樣紅皮病(NCIE)中間類型 ②X伴性遺傳 X伴性顯性遺傳 X連鎖隱性遺傳;X-連鎖型魚鱗病 ③Y連鎖遺傳,發(fā)病幾率 比如“50%”的意思是：每生一個孩子，理論上都有50%的可能患病，就是說，這個孩子患病和正常的可能性是相等的，而不是說生2個孩子里肯定有1個會得病。只有當(dāng)人數(shù)很多的時候，比如對有幾百上千人的一個群體進行統(tǒng)計，計算

29、人數(shù)的絕對數(shù)才是科學(xué)的，這時候會發(fā)現(xiàn)，這個人群里，正常的和患病的人數(shù)差不多，比如，498:502。,尋常型魚鱗病的遺傳方式,尋常型遺傳病的遺傳方式屬于“常染色體半顯性遺傳”。這種病的致病基因位于1號染色體上，所以是常染色體遺傳，這意味著遺傳對性別沒有偏好，男性、女性遺傳的幾率是相似的。所謂半顯性，說的是1個拷貝的基因突變時，會有比較輕微的癥狀，2個基因都突變時癥狀會比較嚴重。 外顯率 penetrance 是

30、某一顯性基因（在雜合狀態(tài)下）或純合隱性基因在一個群體中得以表現(xiàn)的百分比。 外顯率等于100％時為完全外顯（complete penetrance）；低于100％時則為外顯不全或不完全外顯（incomplete penetrance）。 尋常型魚鱗病外顯不全.下面我們分幾種情況討論當(dāng)一個尋常型的魚鱗病患者在生育后代時，將疾病遺傳給下一代的風(fēng)險。,第三種情況：父母雙方均是患者，都只有一個基因拷貝發(fā)生了突變（雜合子）,第

31、四種情況：父母雙方均是患者，并且兩個基因拷貝都發(fā)生了突變（純合子） 這種情況分析起來就很簡單了，父母雙方都沒有正常的基因，后代也就不可能遺傳到正常的基因，所以，后代為患者的幾率為100%。,總結(jié),由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即男女患病的機會均等.系譜中可見本病的連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者；雙親無病時，子女一般不會患?。ǔ前l(fā)生新的基因突變）; 患者多數(shù)為雜合子，只有一個基因

32、拷貝是突變了的。因此，第一種情況最多見，第三種情況也有可能。第二種和第四種罕見。由圖中可知，如果雜合子患者與正常人結(jié)婚，后代遺傳疾病的幾率為50%，如果與同樣的雜合子魚鱗病患者結(jié)婚，后代發(fā)生疾病的幾率將增加到75%。需要引起注意的是，有的輕癥尋常型魚鱗病“似乎”沒有任何癥狀，但是后代會表現(xiàn)出來。,X連鎖型魚鱗病的遺傳方式,是“X染色體隱性遺傳”。致病基因位于X染色體上。由于這是一個性染色體，因此這種類型的遺產(chǎn)方式跟性別有關(guān)。,第一種情況

33、：父親是患者，其X染色體基因發(fā)生了突變，母親是正常人,第二種情況：父親是正常人，母親是攜帶者，其一個X染色體上基因發(fā)生了突變（雜合子）,第三種情況：父親是患者，其X染色體基因發(fā)生了突變，母親是攜帶者，其一個X染色體上基因發(fā)生了突變（雜合子）,第五種情況：父親是患者，其X染色體基因發(fā)生了突變，母親也是患者，其兩個X染色體上基因都發(fā)生了突變（純合子） 這種情況下，父母雙方的X染色體都不正常了，所以后代都是患者。 總結(jié)：第一種和第二種

34、情形比較常見：患病的外公將基因傳給媽媽，媽媽為攜帶者,但是不發(fā)病。媽媽再傳給兒子，兒子表現(xiàn)與外公一樣?；蛘咄馄攀菙y帶者，將患病基因同時傳給舅舅和媽媽，結(jié)果舅舅患病而媽媽無表現(xiàn)。媽媽再將患病基因傳給兒子，表現(xiàn)為家族中舅舅與外甥同為患者。后面三種情形就非常罕見了。,常染色體隱性遺傳魚鱗病的遺傳方式,常染色體隱性遺傳魚鱗病的遺傳方式,常染色體隱性遺傳魚鱗病的遺傳方式,常染色體隱性遺傳魚鱗病的遺傳方式,第五種情況：父母雙方的兩個基因拷貝都發(fā)生了

35、突變（純合子） 這種情況下，父母均無正?；?，子女遺傳疾病的幾率為100%。 總結(jié)：雖然第二中情況比較常見，但是多數(shù)患者都是來源于第一種情況。近親結(jié)婚的時候，父母均為攜帶者的可能性比較大，生下患兒的機會也就大大提高。后面三種情況罕見。,大皰性魚鱗病樣紅皮病的遺傳方式,這種類型的遺傳方式與尋常型相似，是“常染色體顯性遺傳”， 具體的遺傳圖解見“1.尋常型遺傳病的遺傳方式”。這種類型沒有外顯不完全。另外，它還有個特征是，5

36、0%的病例基因突變不是來自父母，而是患者自身發(fā)生的突變，即父母的基因都是正常的。這種自發(fā)突變也可以通過相同的方式遺傳給其后代。,研究進展----尋常型：西方人的突變位點在中國人中是正常的！,,,西方人的突變之一：FLG基因的第501位氨基酸由精氨酸變成其他,西方人的突變之二：從第2282位堿基開始缺失CAGT四個堿基,,,研究進展----X連鎖：患者和攜帶者均可以進行診斷,研究進展---大皰性魚鱗病,,,基因：K10外顯子：1突

37、變類型：c467:G>A,雜合子突變后果：第156位氨基酸從精氨酸變成組氨酸,基因：K1外顯子：1突變類型：c481:C>T,雜合子突變后果：第161位氨基酸從亮氨酸變成苯丙氨酸,基因診斷和治療,皮膚病的基因治療有以下三大步驟：基礎(chǔ)研究、模型實驗和臨床實驗。 基礎(chǔ)研究又包含幾個方面的問題: 對致病基因的研究 :“隱性”的基因突變屬于“請病假”的那種，而“顯性”的基因突變就是搗亂分子; 讓正確的基因進

38、入到細胞里 對基因表達進行調(diào)控 通過免疫系統(tǒng)模型試驗:動物模型(小白鼠)和人體組織動物鑲嵌模型 (裸鼠)臨床試驗:通過臨床實驗的基因治療方法和試劑需要經(jīng)過國家權(quán)威部門機的許可才可以廣泛應(yīng)用，當(dāng)然也必須由專業(yè)機構(gòu)來實施。,魚鱗病的基因治療方面進展,隱性魚鱗?。òǔＨ旧w隱性魚鱗病和X連鎖隱性魚鱗?。?基因缺陷是由于基因不能編碼蛋白質(zhì)，細胞缺乏相應(yīng)的蛋白質(zhì)引起，因此，通過“補充”正確的蛋白質(zhì)即可達到治療的

39、效果。 顯性魚鱗?。▽こＰ秃痛蟀捫裕?基因缺陷導(dǎo)致細胞產(chǎn)生“搗亂”的蛋白質(zhì)，干擾正確蛋白質(zhì)行使其功能，所以，對這一類疾病進行治療不但要補充正確的蛋白質(zhì)，還要消除錯誤的蛋白質(zhì)的不良作用，因而比較麻煩。 目前對魚鱗病基因治療的研究以隱性魚鱗病為主要對象。,魚鱗病的基因治療方面進展,尋常型魚鱗病:致病基因定位在1號染色體,突變位點的研究尚在進行中;X-連鎖型魚鱗病: 致病基因位于X染色體上，叫STS，它編碼一種叫做“

40、類固醇硫酸酯酶”的蛋白質(zhì)。由于X連鎖型魚鱗病人的STS基因全部或部分缺失，導(dǎo)致類固醇硫酸酯酶的缺失；由于缺乏了這個蛋白質(zhì)，相應(yīng)的生化反應(yīng)就不能進行，結(jié)果這個酶的底物之一，膽固醇硫酸鹽，就在皮膚的角質(zhì)層細胞、紅細胞、血漿等處累積起來。一般認為，這個酶正常工作是皮膚角質(zhì)細胞成熟后能自動脫落的一個必要條件。由于缺乏這個酶，角質(zhì)層細胞成熟后也不能脫落，繼續(xù)留在皮膚上，所以導(dǎo)致皮膚上黑色、褐色“痂”的堆積。也有研究認為，這個酶的底物之一膽固醇硫酸

41、鹽在角質(zhì)層細胞里的濃度增加引起皮膚的鱗屑。從致病機理上來說，關(guān)鍵是缺乏膽固醇硫酸酯酶。因此，治療的著眼點也在于向細胞中補充這個酶。相對而言，這是基因治療中最簡單的一種情況。,臨床治療與護理,就當(dāng)今現(xiàn)實而言，大多數(shù)遺傳性皮膚病仍然以下述的治療方法達到緩解癥狀，減輕痛苦。 1.避免有害因素:很多的遺傳性皮膚病，常因一些外界因素的影響而惡化。各種類型魚鱗病在干燥、寒冷冬季?？杉又?，而溫暖、潮濕夏季顯著緩解，甚至皮膚損害消失殆盡。因此，若能易

42、地到氣溫較高，相對濕度大的沿?；蚰戏降貐^(qū)，即使冬季，也不致加重疾病。 2.常規(guī)治療 :外用具有保濕功能的角質(zhì)分離劑，有明顯的近期效果。為加強這類藥物的保濕作用，一般均將其作成封閉性較強的軟膏制劑。常用的有3％～5％的水楊酸軟膏，10％～20％尿素軟膏等。目前醫(yī)院常用的是硅油 維甲酸類(retinoids)能影響表皮細胞的終末分化，外用于尋常型魚鱗病也有效果。常用的有0．3％維胺酯軟膏。 另外, 洗澡不要太勤快,一般2次/周.

43、,治療難點,(1)目前尚無公認的有效內(nèi)用藥物?？诜S甲酸類對尋常型魚鱗病可能有一定效果，但停藥后又復(fù)發(fā)，要維持效果需長期服藥。由于本病對患者健康并無大礙，而長期使用維甲酸會引起明顯副作用，故對本病一般不主張內(nèi)用維甲酸類。(2)外用保濕劑。雖具明顯的近期效果，但停藥后不久即復(fù)發(fā)如故,需要長期使用.,新治療方法和新藥,在魚鱗病外用藥物中，近期效果好，副作用又小，首推乳酸銨軟膏. 1．藥理乳酸銨是乳酸與弱堿形成的鹽類化合物。乳酸屬

44、僅一羥基酸類，其保濕與角質(zhì)分離作用的機制與p一羥基酸類(如水楊酸)不相同。后者能致角質(zhì)層最表層細胞解聚而使角質(zhì)層分離。僅一羥基酸類外用于皮膚后，能影響顆粒層上方新形成的角層細胞，干擾其離子鍵，使之脫落。僅一羥基酸類對皮膚有一定的刺激作用，但是其鹽類如乳酸銨則基本無刺激作用，且保濕和角質(zhì)分離作用更強。 2．臨床應(yīng)用10％乳酸銨軟膏外用，每日1次，可治療各種類型魚鱗病。臨床經(jīng)驗，一般連續(xù)外用7天以內(nèi)，絕大多數(shù)患者可顯著緩解癥狀：堆

45、積的鱗屑脫落，病變處皮膚變得光滑細嫩。此后可每周于浴后外用1次，以維持治療效果。倘若先在浴水中浸泡半小時左右，再外用此劑，并予薄膜封包4小時，效果更佳。 3．注意事項:由于含有少量未中和的乳酸，10％乳酸銨軟膏用于面部時，部分患者可有輕度刺痛和發(fā)紅，數(shù)分鐘后即消退。,維生素,維生素種類很多，根據(jù)其溶解性可分為兩大類，即脂溶性維生素和水溶性維生素。 脂溶性維生素包括維生素A、維生素D、維生素E、維生素K四種，在食物中與

46、脂類共同存在，在腸道吸收時也與脂類吸收有關(guān)，排泄效率低，故攝入過多時，可在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生有害作用，甚至發(fā)生中毒。 水溶性維生素包括B族維生素（維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素PP等）和抗壞血酸（VC）。水溶性維生素的特點：①溶于水，不溶于脂肪及有機溶劑；②容易從尿中排出體外，且排出效率高，故大量食入一般不會產(chǎn)生蓄積和毒害作用；③絕大多數(shù)以輔酶或輔基形式參加各種酶系統(tǒng)工作，在中間代謝的許多環(huán)節(jié)中都起著極重

47、要的作用；④其體內(nèi)營養(yǎng)水平多數(shù)都可在血液和尿中反映出來。,維生素A,動物性食物中的維生素A占人類維生素A總需要量的40%以上.含維生素A最豐富的是動物肝臟，其次是奶類、黃油和蛋黃。蔬菜水果中南瓜、胡蘿卜、深綠葉蔬菜以及芒果、杏、西紅柿中維生素A含量較高。但維生素A是脂溶性的，如飲食性油脂少則植物所含維生素A不利于吸收。長期大劑量服用可引起維生素A過多癥，甚至發(fā)生急、慢性中毒（以6個月至3歲的嬰兒發(fā)病率最高）。急性中毒常表現(xiàn)為異常激