甘精胰島素起始治療

1、起始胰島素治療 – 基礎(chǔ)胰島素治療的地位及策略,2011年11月23日北京,內(nèi) 容,2型糖尿病患者胰島素治療的重要性2型糖尿病患者起始胰島素治療的策略基礎(chǔ)胰島素起始治療的重要性基礎(chǔ)胰島素的階梯化治療策略基礎(chǔ)胰島素治療成功的關(guān)鍵－劑量?jī)?yōu)化,,2型糖尿病患者胰島素治療的重要性,Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.,* p<0.0001** p=0.035,UKPDS：Hb

2、A1c 每下降1%所降低的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),,UKPDS后續(xù)10年隨訪研究 強(qiáng)化(SU/Ins) vs. 常規(guī)治療,HbA1c盡早達(dá)標(biāo)能長(zhǎng)期持續(xù)降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),P=0.039,P=0.029,Rury R. Holman et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89.,事件數(shù),風(fēng)險(xiǎn)比,年份,,然而隨著病情進(jìn)展口服降糖藥物控制HbA1c越來(lái)越難,一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)4360名新診斷的T2DM患者分別給予羅

3、格列酮、二甲雙胍或格列本脲治療，隨訪4年(中位數(shù))觀察各口服藥失效的時(shí)間結(jié)果顯示：三者繼發(fā)性失效的發(fā)生率分別為15%，21%，34%,Kakn SE,et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43.,ß細(xì)胞功能,HbA1c,,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,,,,,,,,,,0 -0.5

4、 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.5,降低A1C (1.5-3.5%),A1C降低（%）,阿卡波糖那格列奈西格列汀羅格列酮吡格列酮瑞格列奈格列美脲格列吡嗪控釋片二甲雙胍胰島素,,,,,,,,,,,,胰島素是最強(qiáng)的降糖藥物,非胰島素類降糖藥降低HbA1c的能力有限,研究表明口服降糖藥物控制不佳

5、的T2DM患者胰島素治療后HbA1c水平明顯改善,M Davies, et al .Int J Obes.2004;28: S14–S22.,T2DM患者的基線平均HbA1c>9%,,2型糖尿病患者起始胰島素治療的策略,ADA/EASD共識(shí)推薦：當(dāng)生活方式和二甲雙胍控制不佳時(shí)即需加用基礎(chǔ)胰島素,病人一旦確診：生活方式干預(yù)＋二甲雙胍,生活方式干預(yù)＋二甲雙胍＋磺脲類藥物,生活方式干預(yù)＋二甲雙胍＋基礎(chǔ)胰島素,生活方式干預(yù)＋二甲雙胍＋

6、胰島素強(qiáng)化治療,生活方式干預(yù)＋二甲雙胍＋吡格列酮,生活方式干預(yù)＋二甲雙胍＋GLP-1激動(dòng)劑,生活方式干預(yù)＋二甲雙胍＋吡格列酮＋磺脲類,生活方式干預(yù)＋二甲雙胍＋基礎(chǔ)胰島素,1級(jí)方案：證據(jù)充分的核心治療,2級(jí)方案：證據(jù)尚不充分的治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,第一步,第二步,第三步,Diabetes Care. 2009; 32(1):193-203,,中國(guó)2型糖尿病防治指南推薦：當(dāng)OAD控制不佳時(shí)需及時(shí)加用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島

7、素,,2010年版中國(guó)2型糖尿病防治指南,LAPTOP研究表明起始基礎(chǔ)胰島素較起始預(yù)混胰島素的療效和安全性更好,Janka HU, et al. Diabetes Care, 2005;28:254-9.,一項(xiàng)為期24周、多國(guó)、多中心、開(kāi)放、平行組、隨機(jī)對(duì)照的IV期臨床研究，納入371例OAD控制不佳的T2DM患者，比較分別起始基礎(chǔ)胰島素和預(yù)混胰島素治療的療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)起始基礎(chǔ)胰島素較起始預(yù)混胰島素更有效且安全性更高,,4-T研

8、究3年的結(jié)果也表明起始基礎(chǔ)胰島素較起始預(yù)混胰島素的長(zhǎng)期療效和安全性更好,Holman R R, et al. N Engl J Med.2009;361:1736-47.,一項(xiàng) 為期3年、多中心、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照研究，在708例OAD控制不佳的T2DM患者中分別以預(yù)混胰島素、餐時(shí)胰島素及基礎(chǔ)胰島素作為胰島素起始治療，比較三種胰島素起始方案的安全性及療效,,INTENSE研究表明在臨床實(shí)踐中起始基礎(chǔ)胰島素治療具有良好的療效及安全性,,,,

9、,基礎(chǔ)胰島素起始治療的重要性,基礎(chǔ)和餐后高血糖對(duì)整體血糖都有貢獻(xiàn)，但每個(gè)人的組成和貢獻(xiàn)比例均不同,Monnier et al Diabetes Care 30:263–269, 2007,,100,200,300,400,,,,,時(shí)間,早,中,晚,mg/dL,11.5,10.0,5.4,4.4,0.7,,,,,,,,,,A1C 8-9%,A1C 9%,Monnier研究： 130位2型糖尿病患者采用持續(xù)的血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)來(lái)觀察24小時(shí)

10、的血糖情況。,0600,1000,1400,1800,2200,2400,亞洲人群的研究結(jié)果顯示: 空腹血糖對(duì)A1C的貢獻(xiàn)，隨A1C升高而增加,,,空腹血糖對(duì)A1C的貢獻(xiàn)呈線性相關(guān),Kikuchi K et al, Endocrine Journal, 57 (3): 257-266, 2010,隨著A1C升高，餐后血糖對(duì)A1C的貢獻(xiàn)沒(méi)有線性相關(guān)性,日本患者血糖譜分析,FBG曲線下面積（mghr/dL）,PBG曲線下面積（mghr/d

11、L）,基礎(chǔ)高血糖對(duì)A1C的貢獻(xiàn)率達(dá)76~80%,Riddle MC, et al. Diabetes 2010;59(Suppl.1):A171,Riddle最新研究：6項(xiàng)治療達(dá)標(biāo)設(shè)計(jì)的研究，1699名應(yīng)用飲食控制及OAD治療的T2DM患者，采用基礎(chǔ)胰島素治療。 平均A1C 8.69%，F(xiàn)PG 10.7 mmol/L，監(jiān)測(cè)7點(diǎn)SMBG，以>5.6mmol/L作為高血糖標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：,在OAD控制不佳擬起始胰島素治療的患者中，

12、基礎(chǔ)高血糖對(duì)A1C具有顯著貢獻(xiàn),對(duì)A1C貢獻(xiàn)比例(%),基線A1C(%),,,,100,200,300,400,,,,,0600,1000,1800,1400,0200,2200,0600,一天中的時(shí)間,,,,,,,,,B,L,D,,mg/dL,,,,基礎(chǔ)高血糖（空腹血糖）,進(jìn)餐相關(guān)的高血糖,正常血糖,mg/dL,,100,200,300,400,,,,,0600,1000,1800,1400,0200,2200,0600,一天中的時(shí)間

13、,,,,,,,,,B,L,D,,,,,正常血糖,水漲船高,水落船低,Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,控制基礎(chǔ)高血糖是血糖全面達(dá)標(biāo)的基石,基礎(chǔ)胰島素控制空腹血糖促進(jìn)A1C達(dá)標(biāo),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,12,18,24 weeks,,,HbA1c: from 8.6 to 6.9,,,,,,,0,2.7,5

14、.5,8.3,11.1,,,,,,,,,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,HbA1c%,FPGmmol/L,Rosenstock J, et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):A520.,,,,,FPG: from 11 to 6.5,,,,,,1-2個(gè)口服降糖藥物聯(lián)合甘精胰島素,756名2型糖尿病患者，口服藥控制不佳且從未使用過(guò)胰島素，隨機(jī)對(duì)照分為NPH+OADs，及來(lái)得時(shí)®

15、+OADs兩組，隨訪24周。,,,基礎(chǔ)胰島素治療的階梯化策略,病 程,,生活方式改變,口服藥物,起始基礎(chǔ)胰島素加用基礎(chǔ)胰島素并調(diào)節(jié)劑量,基礎(chǔ)追加加用1-2針餐時(shí)胰島素,基礎(chǔ)餐時(shí)加用3針餐時(shí)胰島素,,摘錄自 Raccah D et al. Diabetes Obes Metab 2008;10(2):76-82.,,,,,基礎(chǔ)胰島素治療的階梯模式,*OAD=口服降糖藥物,INSIGHT研究：隨機(jī)、開(kāi)放、平行、 24周、多

16、中心研究，405例既往僅接受飲食運(yùn)動(dòng)治療或OAD *治療血糖未達(dá)標(biāo)的患者隨機(jī)分配至加用甘精胰島素組或繼續(xù)調(diào)整OAD組，比較兩組的療效及安全性，結(jié)果顯示:,在OAD基礎(chǔ)上起始基礎(chǔ)胰島素有效降糖,Gerstein HC, et al. Diabet Med. 2006; 23(7):736-42,連續(xù)兩次A1C<7%的患者比例%,P<0.05,n=206

17、n=199,加用基礎(chǔ)胰島素組的HbA1c達(dá)標(biāo)率顯著高于繼續(xù)調(diào)整OAD組,加用基礎(chǔ)胰島素組的低血糖發(fā)生情況與繼續(xù)調(diào)整OAD組相似,在OAD基礎(chǔ)上起始基礎(chǔ)胰島素安全性良好,發(fā)生低血糖的患者比例%,加用甘精胰島素繼續(xù)調(diào)整OAD方案,Gerstein HC, et al. Diabet Med. 2006; 23(7):736-42,,,,,,,P=ns,P=ns,1.Yki-Jarvinen et al. Diabetes Care 200

18、7;30:1364, 2.Bretzel et al. Lancet 2008; 371:1073, 3.Riddle et al. Diabetes Care 2003; 26:3080, 4. Laurence Kennedy, et al. Diabetes Care. 2006; 29(1):1-8., 5.Yki-Jarvinen et al. Diabetologia 2006;49:442?51,其他眾多研究均表明在OA

19、D基礎(chǔ)上起始基礎(chǔ)胰島素有效且安全性良好,ADA/EASD 推薦采用逐步增加餐時(shí)胰島素的方法來(lái)達(dá)到強(qiáng)化基礎(chǔ)胰島素治療的方案,如果中餐前血糖超標(biāo)...,如果晚餐前血糖超標(biāo)...,如果睡前血糖超標(biāo)...,如果空腹血糖在目標(biāo)范圍，然而 HbA1c ?7%,監(jiān)測(cè)中餐前、晚餐前和睡前血糖,or,or,加用,Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.,早餐加用短效或速效胰島素,中餐加用短效或速效

20、胰島素,晚餐加用短效或速效胰島素,基礎(chǔ)聯(lián)合OAD控制不佳時(shí)需及時(shí)追加餐時(shí)胰島素,,,,P<0.0001,P<0.0001,P=ns,P<0.0001,,基礎(chǔ)追加1針餐時(shí)胰島素有效降糖,A1C水平(%),基礎(chǔ)追加1針餐時(shí)胰島素能有效改善HbA1c,Lankisch M, et al. Diabetes Obes Metab 2008;10:1178–85.,OPAL研究：為期26周、多中心、開(kāi)放、隨機(jī)、平行對(duì)照的臨床研究

21、,,316例甘精胰島素聯(lián)合OAD控制不佳的T2DM患者隨機(jī)接受早餐前或主餐前注射1次餐時(shí)胰島素，結(jié)果顯示：,不論在早前前還是在主餐前追加1針餐時(shí)胰島素的低血糖風(fēng)險(xiǎn)相似,發(fā)生低血糖的患者比例%,早餐前正餐前,,,,,,,P=ns,P=ns,基礎(chǔ)追加1針餐時(shí)胰島素的安全性,Lankisch M, et al. Diabetes Obes Metab 2008;10:1178–85.,基礎(chǔ)追加方案的降糖療效優(yōu)于預(yù)混胰島素,Riddle MC

22、, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0409-PP Rosenstock J,et al.ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0073-OR,572名 OAD控制不佳的T2DM患者經(jīng)過(guò)4周導(dǎo)入期后，在原治療基礎(chǔ)上隨機(jī)接受預(yù)混胰島素、基礎(chǔ)追加0-1針餐時(shí)胰島素（基礎(chǔ)＋OAD控制不佳后只追加1針餐時(shí)胰島素）或基礎(chǔ)追加0-3

23、針餐時(shí)胰島素（基礎(chǔ)＋OAD控制不佳后依次追加1針、2針甚至3針餐時(shí)胰島素）治療60周,基礎(chǔ)追加方案的低血糖發(fā)生較預(yù)混胰島素少,*,*,*P<0.001與預(yù)混胰島素相比,Riddle MC, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0409-PP Rosenstock J,et al.ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No:

24、0073-OR,基礎(chǔ)追加方案的體重增加較預(yù)混胰島素少,甘精+0-1針組體重增加較小，更緩慢,Riddle MC, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0409-PP Rosenstock J,et al.ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0073-OR,Davidson MB, et al. Endocr Pract.

25、2011, Feb 16:1-9.,1、2、3研究：在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)為期24周、開(kāi)放、多中心、平行組、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究785名OAD控制不佳的T2DM患者在原治療基礎(chǔ)上加用基礎(chǔ)胰島素治療14周后，若A1C仍>7%則隨機(jī)接受追加1針、2針或3針谷賴胰島素治療24周，比較三組的療效及安全性,基礎(chǔ)追加（1針/2針餐時(shí)） vs 基礎(chǔ)餐時(shí)（3針餐時(shí)）: A1C降幅達(dá)到非劣效標(biāo)準(zhǔn),基礎(chǔ)追加與基礎(chǔ)餐時(shí)方案的降糖療效相似,低血糖事件/患者年

26、,1針餐時(shí),2針餐時(shí),3針餐時(shí),基礎(chǔ)追加與基礎(chǔ)餐時(shí)方案的低血糖發(fā)生率相似,三組未經(jīng)確認(rèn)的癥狀性低血糖發(fā)生率無(wú)顯著性差異,Davidson MB, et al. Endocr Pract. 2011, Feb 16:1-9.,低血糖事件/患者年,1針餐時(shí),2針餐時(shí),3針餐時(shí),Davidson MB, et al. Endocr Pract. 2011, Feb 16:1-9.,基礎(chǔ)追加1-2針與基礎(chǔ)餐時(shí)強(qiáng)化的體重增加相似,三組患者的體重增

27、加無(wú)顯著性差異,,基礎(chǔ)胰島素治療成功的關(guān)鍵－劑量?jī)?yōu)化,中國(guó)、24周、隨機(jī)、開(kāi)放、NPH平行對(duì)照和多中心臨床研究。將122例磺脲類藥物單用或與其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用而血糖控制不佳（FBG >120 mg/dl，HbA1c 7.5%～10.5%）的2型糖尿病患者隨機(jī)分入甘精胰島素組(來(lái)得時(shí)＋亞莫利）和NPH組（NPH+亞莫利）治療，隨訪11次共24周,不斷優(yōu)化基礎(chǔ)胰島素劑量有利于血糖控制,甘精胰島素日劑量(IU),FPG(mmol/L

28、),0 w,2 w,6 w,12 w,16 w,20 w,32.5 IU,24 w,治療期間甘精胰島素平均劑量與FPG水平的相關(guān)性,呂朝暉等，中華內(nèi)分泌代謝雜志2009, 25(6):617-621,,A1C較基線降低,1.4%,,,呂朝暉等，中華內(nèi)分泌代謝雜志2009, 25(6):617-621,胰島素治療的血糖控制目標(biāo),2011年《中國(guó)糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范》推薦的控制目標(biāo)：,*個(gè)體化目標(biāo)推薦：60歲以下患者FBG控制