一室開放模型口服吸收的藥動(dòng)學(xué)精講

1、第五節(jié) 口服吸收的藥動(dòng)學(xué),,,5.1 藥物吸收的藥動(dòng)學(xué),,2024/1/21,3,,,X(t); C; Vd,,k,X0,,Xa(t),,ka,吸收部位,體內(nèi),Xa為t時(shí)吸收部位的藥量 X為t時(shí)體內(nèi)藥量 ka為吸收速度常數(shù),藥物吸收和消除的模型：,,5.2 零級(jí)吸收模型,X(t); C; Vd,,k,,k0,Xa,給藥部位藥物按照一級(jí)吸收速度過程進(jìn)入體內(nèi)（大多數(shù)情況下是如此），則吸收部位，藥物的吸收速率與給藥部位的藥量成正比。

2、即：,2024/1/21,5,5.3 一級(jí)吸收模型,2024/1/21,6,,藥物按照一級(jí)吸收過程進(jìn)入體內(nèi)，又按照一級(jí)過程消除，且按單室分布。則：,,,,2024/1/21,7,將等式兩邊除以表觀分布容積，則：,這就是體內(nèi)藥物濃度c與t的關(guān)系,上圖為：口服藥物血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系,,2024/1/21,8,Tmax,對(duì)t求導(dǎo)數(shù),,在時(shí)間Tmax時(shí)，血藥濃度達(dá)極大值，,,,,,（達(dá)峰時(shí)間與ka和k有關(guān)）,2024/1/21,9,Tmax

3、還可以用拋物線法求出，當(dāng)ka、k不知時(shí)，可用實(shí)驗(yàn)值求算。,對(duì)口服藥時(shí)曲線，可列出以下拋物線方程,,將上式對(duì)t求導(dǎo)數(shù),,在t=Tmax時(shí)，,,,,a、b是用實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)求得，取血藥濃度最大值及其前后各一個(gè)次大值，分別列出三個(gè)拋物線方程。從而求解三個(gè)系數(shù),用拋物線法計(jì)算Tmax，實(shí)際工作中應(yīng)用是比較多的。所得結(jié)果一般比較符合實(shí)際。,2024/1/21,10,Cmax,在已知ka、k時(shí)，將Tmax代入動(dòng)力學(xué)方程中直接求得拋物線法求出a、d、

4、b及Tmax代入拋物線方程中可以求出,,代入,,2024/1/21,11,討論——已知參數(shù)，估算給藥周期的例子,已知某藥物口服以后的生物利用度為80%，ka=1.0h-1, ke=0.1h-1, Vd=10L, 今服用該藥物劑量為250mg，試求：服藥后3小時(shí)的血藥濃度是多少？設(shè)該藥物在體內(nèi)的最小有效濃度為10ug/ml，問第二次服藥時(shí)間最好不遲于第一次給藥后幾小時(shí)？,5.4.1 殘數(shù)法殘數(shù)法是藥物動(dòng)力學(xué)中把一條曲線分解為若干指數(shù)

5、成分的一種常用方法，該方法又可稱為羽毛法(feathering)或消去法(peeling)或消皮法(stripping)及剩余法凡是血藥濃度曲線由多項(xiàng)指數(shù)式表示時(shí)，均可用殘數(shù)法逐個(gè)求出各指數(shù)項(xiàng)的參數(shù),2024/1/21,12,5.4 由口服吸收數(shù)據(jù)計(jì)算吸收及消除速度常數(shù),2024/1/21,13,一般ka＞＞k 當(dāng)t充分大時(shí)，,,,則上式變?yōu)椋?logc對(duì)t是一條直線,,2024/1/21,14,殘數(shù)濃度理論表達(dá)式根據(jù)上面的公式整理

6、得到：,,式中,為外推濃度，,則為殘數(shù)濃度(Cr),c為實(shí)測(cè)濃度,lgCr對(duì)t是一條直線,2024/1/21,15,[例] 某單室模型藥物溶液?jiǎn)未慰诜?00mg，F(xiàn)=1，各時(shí)間的血藥濃度數(shù)據(jù)如下：,求k、ka,2024/1/21,16,口服單室模型藥物殘數(shù)法數(shù)據(jù)表,2024/1/21,17,殘數(shù)法注意事項(xiàng)用線性回歸法，先應(yīng)作散點(diǎn)圖，確定對(duì)那些點(diǎn)進(jìn)行回歸處理。 用殘數(shù)法求ka，必須在吸收相內(nèi)測(cè)定足夠的數(shù)據(jù)，至少有三點(diǎn)。步驟：作l

7、ogc ~ t圖 用消除相（曲線尾段）幾個(gè)點(diǎn)作直線求k 直線外推得外推線，求吸收相各時(shí)間c1，c2，c3……在外推線相應(yīng)處的外推濃度C1外，C2外，C3外…… 外推濃度 — 實(shí)測(cè)濃度 = 殘數(shù)濃度（cr） 作logcr ~ t圖得殘數(shù)線，從殘數(shù)線的斜率求出ka。,2024/1/21,18,5.4.2 滯后時(shí)間(lag time),有些口服制劑，服用后往往要經(jīng)歷一段時(shí)間才能吸收滯后時(shí)間是指給藥開始至血液中開始出現(xiàn)藥物的那段時(shí)間，

8、常用t0或Tlag表示?？紤]滯后時(shí)間以后，單室模型口服給藥后血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系式？如何求t0？,有趣的例子：快速靜注支氣管擴(kuò)張劑求得的k為1.72h-1，而口服給藥后算得的k只有0.7h-1，若用殘數(shù)法估算ka，出乎意料ka竟為1.72h-1。顯然，用殘數(shù)法求的k和ka可以互換。這個(gè)現(xiàn)象稱為吸收和消除速度常數(shù)的誤換（flip-flop）。大多數(shù)具有誤換特性的藥物是消除迅速的藥物（即k>ka）。消除速度常數(shù)大的藥物（k>

9、;0.69h-1）的藥物，其ka和k誤換的機(jī)會(huì)要大得多。通常認(rèn)為具有較大k值的藥物不宜作為口服藥品。為了證明陡峭的曲線表示消除，必須給同一個(gè)病人做靜脈注射給藥，從而得到真實(shí)的消除速度。,5.4.3 ka和k的誤換,5.4.4 ka和k對(duì)Cmax、Tmax和AUC的影響,,,,2024/1/21,21,AUC、CL,,,Ka反映的是多個(gè)個(gè)體速度過程的結(jié)果，包括藥物崩解釋放、胃腸蠕動(dòng)、血液流動(dòng)和藥物透膜傳遞等過程。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇零級(jí)

10、或者一級(jí)吸收模型。Ka和k用于預(yù)測(cè)多劑量給藥時(shí)的峰、谷血藥濃度。,5.5 吸收速度常數(shù)的意義,什么是藥物的吸收半衰期？怎樣求得？計(jì)算：兩種藥物A和B，口服給藥500mg后具有下述藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)：A藥，ka=1.0h-1，k=0.2h-1，Vd=10L； B藥，ka=0.2h-1，k=1h-1，Vd=20L；兩種藥物均符合一室模型，且100%被生物體利用。計(jì)算兩種藥的達(dá)峰時(shí)間、峰值血藥濃度。藥物消除依賴于劑量和藥時(shí)曲線下面積，