卡馬西平過(guò)飽和自微乳釋藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、自微乳釋藥系統(tǒng)(SMEDDS)廣泛用來(lái)提高難溶性藥物的吸收。自微乳制劑易出現(xiàn)的問(wèn)題是：一方面，自微乳處方中加入了較高濃度的表面活性劑，易引起胃腸道的不良反應(yīng)；另一方面，當(dāng)自微乳被水相稀釋時(shí)，藥物易再次析出晶體，從而降低藥物的吸收。過(guò)飽和自微乳是指在原有的自微乳處方中，加入過(guò)飽和促進(jìn)劑而形成的一種釋藥系統(tǒng)。促過(guò)飽和物質(zhì)的加入，使藥物從自微乳中釋放后與小分子微乳顆粒在胃腸道內(nèi)達(dá)到暫時(shí)的過(guò)飽和狀態(tài)，從而延緩藥物在體內(nèi)析晶沉淀。過(guò)飽和自微乳釋藥

2、系統(tǒng)可在在表面活性劑用量較低的條件下保證藥物以溶解的分子態(tài)存在。 卡馬西平(carbamzepine，CBZ)在臨床常用于治療癲癇、三叉神經(jīng)痛及雙相情感障礙等疾病?？R西平幾乎不溶于水（113μg·mL-1，25℃）具有多晶型，并且不同晶型在胃腸道中的溶出速率不同，在水中易形成更難溶的二水化合物。該藥經(jīng)口服后在胃腸道中吸收慢且不規(guī)則，血藥濃度個(gè)體差異大，而且治療窗狹窄（4～12μg·mL-1），容易產(chǎn)生毒副作用。本文擬提高卡馬西

3、平生物利用度，減少血藥濃度的波動(dòng)，制備卡馬西平過(guò)飽和自微乳。 處方前研究結(jié)果顯示：37℃時(shí)卡馬西平在油酸乙酯（OE）中有較好的溶解度，為42.43±3.87 mg·mL–1；在正辛醇/0.1mol·mL-1HCl、正辛醇/水和正辛醇/pH 7.4 PBS的表觀分配系數(shù)（Papp）的對(duì)數(shù)值分別為2.13、2.10和2.08，具備一定的親脂性。 在處方研究中，確定了對(duì)卡馬西平溶解性最好的OE為油相。通過(guò)相容性測(cè)試、三元相圖的

4、繪制和抑晶效果的考察，確定了表面活性劑為Cremophor EL-35，助表面活性劑為PEG400，促過(guò)飽和物質(zhì)為PVP。通過(guò)自微乳處方的優(yōu)選和促過(guò)飽和物質(zhì)的優(yōu)選確定了備選處方。通過(guò)Caco-2細(xì)胞模型，篩選出透過(guò)率高，毒性小的促過(guò)飽和自微乳處方。 優(yōu)化處方在模擬胃腸道條件下，43.1±3.5S內(nèi)完成自微乳化。微乳液在室溫下24h內(nèi)穩(wěn)定。粒徑為33.74nm，Zeta電位為-17.2±5.37mv。與市售卡馬西平片劑相比，卡馬西

5、平過(guò)飽和自微乳提高了體外溶出度。低溫條件放置一個(gè)月，無(wú)藥物析出；卡馬西平含量無(wú)明顯變化。常溫放置6個(gè)月，無(wú)藥物析出；卡馬西平含量無(wú)明顯變化。 采用雙制劑雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以市售卡馬西平普通片為對(duì)照，對(duì)自制卡馬西平過(guò)飽和自微乳進(jìn)行了比格犬體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究。結(jié)果表明參比制劑和受試制劑的AUC(0-t)分別為1.67±1.19 μg·h·mL–1和9.83±2.47 μg·h·mL–1相對(duì)生物利用度為760±335％；Cmax分別