更昔洛韋自微乳釋藥系統(tǒng)處方優(yōu)化及其微球的制備.pdf

1、目的:
　　 采用自微乳化技術(shù)和銳孔凝固滲法，將水溶性較差的、生物利用度低的核苷類藥物更昔洛韋制成自微乳微球，以解決更昔洛韋的水溶性差的問(wèn)題，提高更昔洛韋的生物利用度。
　　 方法:
　　 1、更昔洛韋油水分配系數(shù)的測(cè)定:該文擬通過(guò)對(duì)更昔洛韋在不同pH下的表觀油/水分配系數(shù)的測(cè)定，考察更昔洛韋制成自微乳制劑的可能性?？疾旄袈屙f的紫外分析方法，建立更昔洛韋標(biāo)準(zhǔn)曲線。因更昔洛韋為弱堿性藥物，水溶性差，故其在水性介質(zhì)

2、中的溶解度隨pH值的降低而升高。在10 mL更昔洛韋的正辛醇溶液中分別加入被正辛醇飽和的蒸餾水、0.1mol·L-1HCL和pH6.8磷酸鹽緩沖液10mL，于37℃，避光條件下?lián)u勻，靜置24h，取下層飽和的水、0.1mol·L-1HCL和pH6.8PBS溶液測(cè)定更昔洛韋濃度，按公式計(jì)算油水分配系數(shù)。
　　 2、建立更昔洛韋HPLC檢測(cè)方法:高效液相色譜儀為Agilent1100系列，包括G1311A四元泵、G1322A在線脫氣機(jī)

3、、G1316A柱溫箱、G1313A自動(dòng)進(jìn)樣器、G1315B二極管陣列檢測(cè)器、Agil ent化學(xué)工作站(Rev A.10.02.[1757])。色譜條件:色譜柱選用Zorbax SB-C18(2.1×100nm，3.5nm)。流動(dòng)相為磷酸二氫鈉緩沖液-甲醇95％∶5％，流速為1.0ml/min，波長(zhǎng)252nm，柱溫為25℃。此檢測(cè)方法也適用于后面的油媒中的溶解度實(shí)驗(yàn)及在微球中更昔洛韋含量的測(cè)定。適量微球研細(xì)，精密稱取粉末50 mg于50

4、mL容量瓶中，用0.4％的氫氧化鈉溶液定容。超聲30min并用0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液1ml置50ml容量瓶，用蒸餾水定容。用HPLC測(cè)定更昔洛韋含量，設(shè)定10μL進(jìn)樣檢測(cè)。
　　 3、更昔洛韋自微乳化最優(yōu)配方的篩選:考察了更昔洛韋在不同油相、表面活性劑和輔助表面活性劑中的平衡溶解度，初篩出乳化劑、助乳化劑和油相的種類，再將初篩的乳化劑、助乳化劑和油相進(jìn)行配比，通過(guò)觀察其乳化區(qū)面積的大小及乳劑的外觀，考察自

5、微乳化效果，確定自微乳化處方組成。繪制三元相圖，通過(guò)對(duì)各處方載藥量，物理穩(wěn)定性，乳液粒徑的測(cè)定，篩選出更昔洛韋自微乳化釋藥系統(tǒng)的最優(yōu)配方。在此實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，選擇了IPM為油相，cremophor RH40和cremophorEL為混合乳化劑，PEG400為助乳化劑來(lái)制備自微乳化制劑。
　　 4、更昔洛韋自微乳化微球的制備:本實(shí)驗(yàn)采用銳孔凝固滲法，制備更昔洛韋自微乳化微球。再進(jìn)行微球中藥物的含量測(cè)定與載藥量測(cè)定。
　　 5

6、、家兔血漿中更昔洛韋檢測(cè)方法學(xué)建立及更昔洛韋自微乳微球在家兔體內(nèi)生物利用度研究預(yù)探討:建立家兔血清中更昔洛韋濃度測(cè)定的高效液相色譜法，擬對(duì)更昔洛韋自微乳制劑在家兔體內(nèi)進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)及生物利用度研究。
　　 結(jié)果:
　　 1、更昔洛韋的正辛醇溶液在0.1mol/LHC1、pH6.8 PBS、H2O中的油水分配系數(shù)分別為3.20、3.43、3.44。
　　 2、更昔洛韋自微乳化處方:混合乳化劑cremophor RH40

7、和cremophorEL，助乳化劑PEG400，油相IPM配比為(0.3∶0.3∶0.15∶0.25)。
　　 3、更昔洛韋制成自微乳，其載藥量提高了3.1倍。其制成微球的載藥量為0.66％。
　　 4、HPLC法檢測(cè)兔血漿更昔洛韋的濃度，專屬性高，相對(duì)回收率均在85～115％范圍內(nèi)，絕對(duì)回收率大于85％;日內(nèi)和日間精密度RSD均小于7％，適合更昔洛韋的藥代動(dòng)力學(xué)的研究。
　　 結(jié)論:
　　 1、通過(guò)對(duì)更

8、昔洛韋在不同pH下的表觀油/水分配系數(shù)的測(cè)定，證明更昔洛韋適合制成自微乳制劑。
　　 2、該研究采用的HPLC檢測(cè)方法快速、簡(jiǎn)便、靈敏、準(zhǔn)確而且可靠，適用于更昔洛韋的測(cè)定及其自乳化釋藥系統(tǒng)的穩(wěn)定性研究。
　　 3、成功地篩選出更昔洛韋自乳化釋藥最優(yōu)配方。
　　 4、通過(guò)適宜的處方和工藝有望得到溶解度提高的更昔洛韋自微乳化微球。
　　 5、HPLC法檢測(cè)兔血漿更昔洛韋的濃度，專屬性高，穩(wěn)定性好，為后續(xù)生物利