抗肝炎苦參素磷脂復(fù)合物膠囊的藥學(xué)研究.pdf

1、世界乙型肝炎病毒感染者高達(dá)20億人，而我國更是乙型肝炎的高度流行區(qū)，HbsAg攜帶率為9％-20％，其中約有20％發(fā)展成各種慢性肝病包括慢性肝炎、肝硬化和肝癌，5％-10％最終死于肝硬化或肝癌。乙型肝炎已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人民健康的重大疾病之一。 本課題是基于上海市科委2005年中藥現(xiàn)代化專項(xiàng)《“導(dǎo)向抗病毒治療模式”與抗肝炎類中藥活性成分磷脂復(fù)合物(PLconrplex)技術(shù)平臺(tái)的建立及苦參素磷脂復(fù)合物研制》(05DZl9711)。

2、結(jié)合臨床實(shí)際，選擇對(duì)治療病毒性肝炎具有良好作用的苦參素作為模型藥物，在中醫(yī)藥理論及現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)思想的指導(dǎo)下，進(jìn)行了抗肝炎苦參素磷脂復(fù)合物(kushenin physpholipid complex，KS-PLC)及其膠囊的制備工藝、理化性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、肝細(xì)胞通透性以及藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面的研究。 以苦參素磷脂復(fù)合率為指標(biāo)，通過正交試驗(yàn)確定最佳制備工藝為苦參素與磷脂的投料比(W:W)為1:1；主藥苦參素的反應(yīng)濃度為20mg/

3、ml，反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)時(shí)間為2h；擇優(yōu)采取低溫減壓干燥法對(duì)KS-PLC進(jìn)行干燥；加入適量輔料制備了KS-PLC膠囊，每粒裝0．25g；并進(jìn)行了中試生產(chǎn)，證明制備工藝基本穩(wěn)定，對(duì)其進(jìn)行高溫光照及高濕試驗(yàn)等影響因素試驗(yàn)研究，結(jié)果表明所制得的KS-PLC性質(zhì)基本穩(wěn)定。 采用X射線衍射(X-RD)、差熱掃描(DSC)對(duì)KS-PLC的部分理化性質(zhì)包括：晶體特征、相變特征、水中的分散形態(tài)及油/水兩相的分配系數(shù)等進(jìn)行了測定，表明KS-P

4、LC是苦參素和磷脂以弱鍵相互作用 形成的一種物質(zhì)，復(fù)合物的相變溫度明顯較苦參素與卵磷脂低， KS-PLC較苦參素表現(xiàn)出較強(qiáng)的脂溶性。 在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中，將氧化苦參堿薄層色譜鑒別以及HPLC法測定苦參素中氧化苦參堿的含量作為本品質(zhì)量控制的指標(biāo)。根據(jù)測定多批樣品結(jié)果，暫定每粒膠囊含氧化苦參堿不得少于90mg。經(jīng)過三個(gè)月加速試驗(yàn)和常溫留樣試驗(yàn)考察，結(jié)果三批樣品性狀：鑒別、檢查、含量測定及微生物限度檢查均符合規(guī)定。 利用

5、大鼠肝細(xì)胞體外攝取試驗(yàn)評(píng)價(jià)了納米粒的細(xì)胞通透性，結(jié)果無論培養(yǎng)時(shí)間長短，肝細(xì)胞對(duì)KS-PLC的攝取量均比對(duì)KS的攝取量高數(shù)倍，有的高達(dá)10倍以上，表明KS-PLC可使肝細(xì)胞對(duì)藥物的攝取量明顯增加，且攝取時(shí)間對(duì)攝取量有明顯影響。 采用毛細(xì)管電泳法進(jìn)行了KS-PLC及苦參素的藥代動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果表明苦參素和KS-PLC的大鼠藥動(dòng)學(xué)行為符合二室模型，苦參素和KS-PLC的藥動(dòng)學(xué)有一定差異，藥時(shí)曲線下的面積有顯著差異，KS-PLC的AUC