依托泊苷磷脂復合物自乳化制劑的研究.pdf

1、依托泊苷(Etoposide，VP-16)是鬼臼毒素的半合成產物，是從小檗科鬼臼屬植物的根中提取的一種具有抗腫瘤活性的天然有效成分，主要作用機制是抑制哺乳類動物DNA拓撲異構酶Ⅱ的活性和/或直接誘導DNA，被廣泛用于治療小細胞肺癌，睪丸腫瘤，卡波西氏肉瘤，淋巴瘤和白血病。由于VP-16幾乎不溶于水，其脂溶性也較差，藥物口服吸收不規(guī)則，所以，現(xiàn)有的片劑、軟膠囊等口服制劑均不同程度地存在生物利用度低的缺點，這已經成為制約該類藥物發(fā)揮藥效的主

2、要因素。磷脂復合物載藥系統(tǒng)和自乳化釋藥系統(tǒng)(SEDDS)由于其獨特的作用機制，可作為難溶性、口服吸收差、生物利用度低的藥物載體，成為提高難溶性藥物口服生物利用度的新工具。本文將依托泊苷制備成磷脂復合物(Etoposide-Phospholipid Complex，EPC)后，進一步制備成SEDDS，以期兩者有協(xié)同作用，從而提高依托泊苷的生物利用度。 第一部分研究依托泊苷磷脂復合物的制備方法并對其理化性質進行分析。通過單因素考察后

3、，采用正交設計優(yōu)化復合物制備工藝，對新生成的物質進行紫外光譜、紅外光譜、差示掃描量熱分析鑒別，并研究其溶解性能和油水分配系數(shù)。結果表明，VP-16磷脂復合物的優(yōu)化制備條件為：四氫呋喃作溶劑，藥物與大豆磷脂(Soy Phospholipids，SP)的摩爾比為1：1.2，25℃攪拌0.5h；新生成物質的光譜分析不同于反應物單體及VP-16和SP的物理混合物；在0.1N HCl、水和pH6.8磷酸緩沖鹽溶液(PBS)三種不同介質中，VP-1

4、6的溶解度和油水表觀分配系數(shù)均有明顯提高。 第二部分研究依托泊苷磷脂復合物自乳化制劑的制備方法并對其基本特征進行分析。通過考察依托泊苷磷脂復合物在油和(助)表活性劑中的溶解度、偽三元相圖和粒徑分析在，確定了自乳化制劑處方和制備方法：對依托泊苷磷脂復合物自乳化制劑(EPC-SEDDS)進行體外質量評價。結果表明，托泊苷磷脂復合物在油和(助)表活性劑中的溶解度有明顯的提高，并篩選出最佳處方為：磷脂復合物100mg，辛癸酸甘油單酯(O

5、DO)200mg，聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油(CremopherEL)480mg，聚乙二醇(400)(PEG-400)320mg。體外質量評價表明，EPC-SEDDS在水相介質中乳化速度較快，形成粒徑約為200nm穩(wěn)定的球形乳滴；在陰涼、避光和密閉條件下有良好的穩(wěn)定性。體外溶出試驗表明，EPC-SEDDS在15min約有93％的藥物溶出到介質中，而EPC和VP-16在90min的累積溶出率才分別達到71％和42％，和EPC、VP-16相

6、比較，EPC-SEDDS有較好的溶出度。 第三部分主要研究了EPC-SEDDS與其它制劑在大鼠體內的生物利用度的比較，并探討了其吸收機制。這部分實驗建立了依托泊苷的動物體內分析方法，經方法學考察，符合體內藥物分析要求。選擇了四種參比制劑，并對生物利用度進行相互比較。從實驗結果可以得知，EPC-SEDDS、E-SEDDS(依托泊苷自乳化制劑)和EPCS(EPC混懸液)的AUC0→24是ES(依托泊苷混懸液)的60.21、44.9和