格列衛(wèi)與多西紫杉醇和卡培他濱聯(lián)合對乳腺癌抑制作用的研究.pdf

1、惡性腫瘤是一類嚴重威脅人類健康的常見病，多發(fā)病。惡性腫瘤治療采用手術(shù)、化療、放療、免疫，化療是治療惡性腫瘤使用最多，最廣泛的方法之一。目前臨床常用的抗惡性腫瘤藥物中絕大部分屬于對腫瘤細胞可直接殺傷的細胞毒類藥物，細胞毒類抗惡性腫瘤藥物對腫瘤細胞和正常細胞缺乏選擇性，因此在抑制殺傷腫瘤細胞的同時，對正常細胞群，具有抑制、殺傷作用，導致在化療期間常出現(xiàn)嚴重的不良反應，影響患者的治療計劃和生活質(zhì)量，甚至由于毒性不可逆而導致死亡。 格列

2、衛(wèi)(STI571)為靶向治療最成功的范例，其作為分子靶向藥物，沒有傳統(tǒng)化療藥物常見的嚴重副反應；其目前已證實的作用靶點為：BCR-ABL、C-KIT、PDGFR。 本實驗室的前期研究利用免疫沉淀、免疫印跡、GST-Pull down以及FarWestern等方法證明了c-Abl和Galectin-3二者在細胞內(nèi)存在直接的相互作用。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，Galectin-3蛋白的穩(wěn)定性依賴于c-Abl酪氨酸激酶對它的磷酸化作用；c-A

3、bl激酶的特異性抑制劑格列衛(wèi)能夠使Galectin-3發(fā)生聚集并通過與分子伴侶Hsc-70結(jié)合轉(zhuǎn)運到溶酶體中發(fā)生降解。研究還發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)能夠增強Galectin-3陽性腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，當其與化療藥物共同使用時能夠協(xié)同促進細胞凋亡。進一步的研究又證實了Galectin-3的致瘤性依賴于c-Abl的磷酸化作用。 為了深入探討c-Abl激酶的特異性抑制劑格列衛(wèi)用于Galectin-3陽性腫瘤時，腫瘤對化療藥物的敏感性的影響，

4、即格列衛(wèi)與化療藥物聯(lián)用治療Galectin-3陽性腫瘤的聯(lián)用效果；我們分別從細胞水平，動物水平與分子水平上對其進行了探討。 細胞水平上，我們選用Galectin-3陽性腫瘤細胞——人乳腺癌MCF-7細胞，采用流式細胞檢測儀進行細胞周期及凋亡的分析，探討并證實了格列衛(wèi)調(diào)控多西紫杉醇誘導的細胞G2/M期阻滯及其釋放；并進一步證實了格列衛(wèi)與多西紫杉醇合用能協(xié)同誘導細胞凋亡。為進一步在動物水平上的研究提供重要數(shù)據(jù)。 動物水平上，

5、采用人乳腺癌細胞株MCF-7裸鼠移植瘤模型進行探討；多西紫杉醇和卡培他濱均為乳腺癌臨床治療的一線藥物，但其均能引起嚴重的副反應，我們選擇其與格列衛(wèi)聯(lián)合用于人乳腺癌細胞株MCF-7裸鼠移植瘤；研究證實了格列衛(wèi)與多西紫杉醇聯(lián)合對裸鼠移植瘤的抑制具有相加作用；格列衛(wèi)與卡培他濱聯(lián)合對裸鼠移植瘤的抑制具有協(xié)同作用；格列衛(wèi)與多西紫杉醇和卡培他濱聯(lián)合對裸鼠移植瘤的抑制具有相加作用。由此，我們可得格列衛(wèi)與多西紫杉醇和/或卡培他濱聯(lián)用能降低多西紫杉醇和卡

6、培他濱的劑量，從而降低其毒副作用。為臨床研究提供重要數(shù)據(jù)。 分子水平上，利用免疫印跡對腫瘤組織中Galectin-3的表達量進行檢測，證實了當格列衛(wèi)與多西紫杉醇和/或卡培他濱聯(lián)合使用時，其腫瘤組織中Galectin-3的表達量與鹽水組、多西紫杉醇及卡培他濱單獨使用組顯著減少；也就是說，格列衛(wèi)與多西紫杉醇和/或卡培他濱聯(lián)合使用對裸鼠移植瘤的抑制所具有相加或協(xié)同作用與腫瘤組織中Galectin-3的表達量的降低有關(guān)。進一步證明抗凋亡