小分子抗凝血藥替卡格雷(AZD-6140)的合成及工藝研究.pdf

1、替卡格雷(AZD-6140)是小分子抗凝血藥，是第一個(gè)可逆結(jié)合、直接起效、口服給藥的血小板二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑。本文在文獻(xiàn)調(diào)研基礎(chǔ)上，探索優(yōu)化了替卡格雷(AZ D-6140)的合成路線和工藝。通過(guò)對(duì)關(guān)鍵中間體的合成工藝，分離純化等條件的優(yōu)化，最終以硫代巴比妥酸為起始原料，經(jīng)烷基化，重氮化縮合，氯代，催化氫解等反應(yīng)，以4步46.3％的收率得到第一個(gè)中間體2-正丙硫基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶。以D-核糖為起始原料經(jīng)碘代，鋅/乙

2、酸還原開(kāi)環(huán)，成肟反應(yīng)，1，3-偶極環(huán)加成等反應(yīng)，以7步52.7％的收率得到第二個(gè)中間體(1S，2R，3S,4R)-2，3-O-亞異丙基-4-氨基環(huán)戊烷-1，2，3-三醇。以鄰二氟苯為起始原料經(jīng)?；?，不對(duì)稱還原，環(huán)丙烷化等反應(yīng)，以6步21.5％的收率得到第三個(gè)中間體(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺。最后再經(jīng)過(guò)烷氧化，還原，重氮化關(guān)環(huán)，脫保護(hù)等7步反應(yīng)將三個(gè)中間體組裝，以47.8％的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。該優(yōu)化路線適用于實(shí)驗(yàn)室大量